Nettles a Cornwall megyei St. Austellben született 1943. október 11-én. Árva gyerek volt, pár nappal születése után örökbe fogadta őt egy ácsmester, Eric Nettles és felesége, Elsie.[2] A helyi Poltair School nevű iskolába járt tanulni. Hétévesen megtudta igazi anyjának kilétét, aki egy ír ápolónő volt. Az édesanyja átjött a második világháború idején Angliába, hogy ellássa a sebesült katonákat, de terhes lett, nem tudni, kitől. Az is kiderült, hogy Johnnak egy fiú- és két lánytestvére van.[3]
Nettles 1962-ben ösztöndíjat nyert az Southamptoni Egyetemen a kiváló történelem és filozófia szaktudásáért.[3] Egyetemi évei alatt színházakban is fellépett, fiatal kezdő színészként. 1969 és 1970 között Northcott Theatre nevű színházban dolgozott. Legelső filmes szerepe a Még egyszer című brit vígjátékban volt 1970-ben. A következő évben szerepet kapott A Family at War című sorozatban, amiben Dr. Ian Mackenziet játssza. A következő években sok kisebb szerepet kapott a TV-ben. 1966-ban nősült meg, feleségét Joyce-nak hívták (a Kisvárosi gyilkosságok című sorozatban Barnaby felügyelő feleségének filmbeli neve szintén Joyce), tőle egy leánya született, Emma. 1979-ben elvált első feleségétől.[3]
Televíziós karrierje
1981-ben főszerepet kapott a Bergerac című tv-sorozatban. A sorozatban 10 évig játszotta Jim Bergerac nyomozót. 87-dik epizódnál abbahagyták a történetet, így 1991-ben leállt a forgatás is. 1992-ben a Royal Shakespeare Company színházban játszott.[4] Híresebb színdarabok, amelyekben feltűnt: a Téli rege, A windsori víg nők, Julius Caesar és a III. Richárd. The Detectives angol vígjátéksorozatban is feltűnik, ismét Jim Bergerac szerepében, amelyben saját karakterét parodizálja ki. 1995-ben megismerte Cathryn Sealeyt, aki a második felesége lett.
1997-ben megkapta élete legnagyobb szerepét a Kisvárosi gyilkosságok c. sorozatban, ahol Thomas Barnaby főfelügyelőt, az agyafúrt rendőrnyomozót játssza. Barnaby szerepével meghódította az egész világot, beleértve Magyarországot is. Itthon a Universal (korábban Hallmark) és a Film+ csatornák vetítették. Barnaby magyar hangját Ujréti László (Universal) és Kőszegi Ákos később Sörös Sándor (Film+) adja. A sorozat XII. évadának 2010-ben lett vége. 2007-ben Will Smith Presents the Tao of Bergerac című vígjáték-sorozatban kapott főszerepet. 2010-ben forgatták a Kisvárosi gyilkosságok XIII. évadját főszerepben Nettles-szel, aki a sorozat 2011-ben forgatott XIV. évadjának epizódjaiban már nem vállalt szerepet. Filmbeli unokafivérét, John Barnaby rendőrfelügyelőt Neil Dudgeon játssza.[5]