Vigenère 17 évesen állt diplomáciai szolgálatba, amit 30 éven keresztül folytatott, majd 1570-ben visszavonult. Öt évvel karrierje kezdetét követően, fiatal titkárként a wormsi birodalmi gyűlésre küldték. 24 évesen Nevers hercegének szolgálatába állt. 1549-ben (majd 1566-ban is) egy kétéves diplomáciai küldetés keretein belül Rómába látogatott. Mindkét útján megismerkedett különböző kriptográfiai könyvekkel és kriptográfusokkal is. Mikor 47 éves korában visszavonult, egyéves fizetését (1000 livre) a párizsi szegényeknek adományozta. Egy Marie Varé nevű hölggyel kötött házasságot.
Visszavonulását követően több mint 20 könyvet írt, köztük az alábbiakat:
A Traicte de Chiffres-ben egy általa kitalált autokulcs-rejtjelet mutatott be, amely az első nem könnyen feltörhető rejtjel volt a hasonló kódok közül.