אחר מותו של הורמיזד השני, ערבים מהדרום החלו לפלוש לערים הדרומיות של האימפריה ולבזוז אותן. הם התקיפו אפילו את מחוז פארס, מחוז לידתם של המלכים הסאסאנים. בינתיים, אצילים פרסים הרגו את בנו הבכור של הורמיזד השני, עיוורו את השני וכלאו את השלישי (שלאחר מכן נמלט לטריטוריה הרומאית).
כס המלכות נשמר עבור ילדהּ של אחת מנשותיו של הורמיזד השני, שעדיין לא נולד. יש אומרים כי שאפור השני היה המלך היחיד בהיסטוריה שהומלך כבר כעובר: הכתר הונח על בטנה של אמו. הילד, שנקרא על שם שאפור, נולד כמלך. כשהיה צעיר, האימפריה נשלטה בידי אמו והאצילים. לאחר שהגיע לפרקו, הוא נטל את הכוח לידיו והוכיח את עצמו תוך זמן קצר כשליט אקטיבי ויעיל.
מלחמה בדרום ובמזרח
שאפור השני הוביל את צבאו הקטן אך הממושמע כנגד הערבים בדרום, הוא נע דרך מזרחה לנג'ד עד אשר הגיע אל הרי חג'ר, וכך הבטיח את גבולותיה הדרומיים של האימפריה. על מסעו נגד הערבים נכתב בתבליט זורואסטרי:
הגיעו הערבים; אלו לקחו את חוריג רודבר [ערי גבול]; במשך שנים רבות בזזו אותן עד הגיעו של שאפור לשלטון; הוא השמיד את הערבים ולקח את הארץ והשמיד שליטי ערבים רבים ושלף מספר רב של אוצרות.
— בונדהישן
לאחר מכן החל במסעו הראשון כנגד הרומאים במערב, שבו הפרסים לא הצליחו לכבוש שטחים נוספים. מסעות אלה הופסקו בשל פלישות נוודים בגבול המזרחי של האימפריה שאיימו על טראנסאוקסאניה, אזור אסטרטגי חשוב לשליטה על דרך המשי. לפיכך חתם שאפור על חוזה שלום עם קונסטנטיוס השני (353-361) שבו שני הצדדים הסכימו שלא להתקיף זה את זה לתקופה מסוימת.
שאפור צעד מזרחה לטראנסאוקסאניה כדי להילחם בנוודים המזרחיים. הוא ניצחם וסיפח שטחים חדשים כמחוז נוסף לאימפריה, והשלים את כיבוש האזור שנמא בתחומי אפגניסטן של ימינו. בעקבות הכיבושים הללו, התרבות הסאסאנית גם היא התפשטה, ואמנות סאסאנית חדרה לטורקיסטן והגיעה עד לסין דרך אגן טארים.
מלחמה ברומא
שאפור השני, יחד עם המלך הנווד גרומאטס, החל במסע שני כנגד הרומאים ב-359, והצליח לכבוש את הערים סינגארה ואמידה. בתגובה, הקיסר הרומאי יוליאנוס הכופר (361-363) פלש עמוק לתוך השטח הפרסי וניצח את כוחותיו של שאפור בקטסיפון, אך לאחר שלא הצליח לכבוש את הבירה, נהרג הקיסר תוך ניסיון נסיגה לשטח הרומאי, ישנן הערכות כי היה זה שאפור בכבודו ובעצמו אשר הרג את הקיסר הרומאי. יורשו יוביאנוס, שנלכד בגדה המזרחית של הפרת, נאלץ להסכים לעביר את כל המחוזות שהפרסים העבירו לרומאים ב-298 וכן את סיניביס וסינגארה, על מנת להבטיח מעבר בטוח לצבאו אל מחוץ לפרס.
דת
שאפור השני נקט במדיניות דתית קשוחה. תחת שלטונו נחתמו כתבי האווסטה, הכתבים הקדושים של הדת הזורואסטרית, כופרים נענשו ונוצרים נרדפו[1]. רדיפת הנוצרים הייתה תגובה להתנצרות האימפריה הרומית בידי קונסטנטינוס הגדול (324-337). על פי התלמוד, שאפור השני - בניגוד לשאפור הראשון, שהיה ידידותי כלפי יהודים - דיכא את היהודים בממלכתו, גבה מהם מיסים מופרזים[2], רדף את החכמים[3], ושיכן את חייליו בערי היהודים על חשבון התושבים[4]. רדיפת היהודים הייתה בחלקה תגובה לעימותים בין-דתיים בין הנתינים היהודים והנוצרים בממלכה[5].
בסוף שלטונו של שאפור, האימפריה הפרסית הייתה חזקה מתמיד, כשאויביה ממזרח נכנעו לה וארמניה מצויה תחת שלטון פרסי. מאוחר יותר, יהיה זה ח'וסרו הראשון אשר ייבדל כשליט הסאסאני הגדול ביותר.
