בטרם כניסתה לפוליטיקה של ארצות הברית עבדה בחברות אחדות ובתאגידים שונים, בהם נוברטיס ו-KPMG. מדצמבר 2002 עד נובמבר 2003 שימשה הנדל כסגנית ראש הסגל של מושל ג'ורג'יהסאני פרדו, ובמשרדו עבדה כיועצת לענייני מדיניות ופיקחה על אחוזת המושל. בנובמבר 2003 נבחרה ליושבת ראש מועצת הנציבים של מחוז פולטון, בו שוכנת עיר הבירה אטלנטה, אחרי שזכתה בכ-58% מקולות הבוחרים. היא מילאה תפקיד זה עד 2006. זאת לאחר שהתמודדה לתפקיד מוקדם יותר בנובמבר 2002 אך לא נבחרה במערכת בחירות זו. היא עזבה את מועצת הנציבים של מחוז ולטון כדי להתמודד לתפקיד מזכירת המדינה של ג'ורג'יה[2].
באוגוסט 2006 ניצחה הנדל בבחירות המקדימות שהתקיימו במפלגה הרפובליקנית לבחירת מועמד המפלגה למזכיר המדינה של ג'ורג'יה. בבחירות הכלליות בנובמבר 2006 ניצחה הנדל שוב את המועמד גייל באקנר מהמפלגה הדמוקרטית, וגרפה 54.1% מקולות הבוחרים לעומת 41.8 האחוזים שקיבל יריבה. הנדל היה מזכירת המדינה הרפובליקנית הראשונה שנבחרה בבחירות ישירות ולא במישרים באמצעות בית המחוקקים.
זמן קצר לאחר כניסתה לתפקיד מזכירת המדינה, החלה הנדל במיזם ׳לטיהור׳ רשימת הבוחרים בג'ורג'יה[3]. השיטה של הנדל כללה התאמת נתונים למידע במקורות שונים, כגון מאגר מידע של משרד הרישוי המדינתי או המאגר הפדרלי של הביטוח הלאומי בארצות הברית. למשל, לחלק מבעלי זכות הבחירה נאמר שהם "לא אזרחים", אם כי למעשה אכן היו אזרחים. טענות של דיכוי בוחרים הועלו נגד משרדה של הנדל, והשלטון ניצב בפני תביעה פדרלית בידי האיגוד האמריקאי לחירויות אזרחיות והקרן המקסיקנית-אמריקיאת להגנה משפטית וחינוכית. ב-2009 הורתה המחלקה לזכויות האזרח במחלקת המשפטים של ארצות הברית לעצור את ׳טיהור׳ רשימות הבוחרים. ב-8 בינואר2010 סיימה את תפקידה זה.
במהלך 2017 התקיימו בחירות ביניים לבית הנבחרים של ארצות הברית במחוז הקונגרס השישי של ג'ורג'יה, בעקבות מינויו של נציג המחוז טום פרייס למזכירמחלקת הבריאות ושירותי האנוש. הנדל נבחרה למועמדות הרפובליקנית מול ג'ון אוסוף הדמוקרטי, במערכת הבחירות היקרה ביותר אי פעם לבית הנבחרים של ארצות הברית. היא ניצחה עם 52% (132,459 קולות) לעומת 47% (121,635) ליריבה הדמוקרטי אוסוף[4]. אוסוף גייס במהלך הקמפיין תרומות בסך יותר מ-23 מיליון דולר אמריקני והפך לסמל ההתנגדות לנשיא דונלד טראמפ[5]. מצדה של הנדל גויס סכום גבוה גם כן וסך הכול השקיעו היריבים למעלה מ-50 מיליון דולר במרוץ זה. למרות זאת, בבחירות 2018 הפסידה ליריבתה לוסי מקבת'.
במהלך בחירות 2020 התמודדה שוב לבית הנבחרים מול לוסי מקבת' אך הפסידה שוב למקבת' עם 45.4% מקולות הבוחרים[6].
