פרנצ'סקו, יליד פירנצה, היה בנם הבכור של קוזימו הראשון דה מדיצ'י, הדוכס הגדול של טוסקנה ואשתו לאונור דה טולדו (Eleonora di Toledo; (1522 – 1562), בתו של דון פדרו אלברס, שליט נאפולי. בדצמבר 1562, כאשר היה פרנצ'סקו בן 21, נסעה לאונור אמו עם אחיו הצעירים ג'ובאני (שהיה בן 19 וכבר קרדינל) וגארציה (שהיה בן 15) לפיזה, שהייתה שרויה במגפת מלריה. השלושה נספו במגפה, דבר שהותיר את אביו, קוזימו, שבור והאיץ את החלטתו לפרוש מן השלטון ולהעביר את סמכויותיו לבנו הבכור. בפועל, עם זאת, נוהלה הדוכסות על ידי המנגנון היעיל שהקים האב. לאחר מותו של קוזימו גברה התערבותם של בתי המלוכה של ספרד ובית הבסבורג בנעשה בטוסקנה והם הפעילו אותה לטובת האינטרסים שלהם.
פרנצ'סקו לא גילה רצון לעשייה שלטונית או דיפלומטית, אך גילה תשוקה למדע ולאמנות והיה פטרון של תיאטרון ושל האקדמיה ללימודי בלשנותLa Crusca, שפיתחה את השפה האיטלקית. כחובב כימיה ואלכימיה, בילה שעות בחדר ייעודי בפאלאצו וקיו (ה-Studiolo di Francesco I) שעוטר ביצירותיהם של תלמידי ג'ורג'ו וזארי ושימש כמעבדה וכבית אוסף לצמחים ומינרלים.[1] הוא היה פטרונם של אמנים רבים, כמו טוביאס ורהאכט הפלמי.
מזרקת נפטון ליד הפלאצו וקיו בכיכר הסיניוריה מאת ברתולומאו אמנטי (Bartolomeo Ammannati) יחד עם ג'אמבולוניה ואחרים הוקמה לכבוד חתונתו של פרנצ'סקו עם יוהאנה מאוסטריה.
עלילת המחזה Women Beware Women מאת תומאס מידלטון (1658) נסובה סביב אירועי נישואיו של פרנצ'סקו לביאנקה קאפלו ומותם של השניים.
.svg){kind=small}
