האירופאי הראשון שניסה להתיישב במקום היה הספן האנגלי קפטן כריסטופר לווט, שקיבל מג'יימס הראשון, מלך אנגליה, שטח של 6,000 אקרים (24 קמ"ר) על מנת לייסד בהם התיישבות קבועה במפרץ קסקו. לווט רצה לקרוא למקום בשם "יורק", כשם עיר הולדתו - יורק, אנגליה.[2]
לווט נסע לאנגליה בשביל לנסות לגייס תמיכה במפעלו, אפילו כתב ספר ("המסע לאנגליה החדשה"), אך מאמציו לא הצליחו. הוא מת בדרך חזרה למיין, וגופתו נקברה בים.
פעולת ההתיישבות הבאה (והראשונה) במקום הייתה ב-1633, אז הקימו ג'ורג' קליב וריצ'רד טאקר כפר בשם "קסקו". ב-1658 לקחה מושבת מפרץ מסצ'וסטס אחריות על האזור, ושינתה את שם הכפר לפלמות, על שם פלמות, אנגליה. אובליסק הנמצא בסוף רחוב הקונגרס בעיר מנציח את ארבעת שמותיה של העיר מאז הקמתה.[3]
בתקופה שאחרי המלחמה, חלק של פלמות' הנקרא "הצוואר של פלמות", התפתח כנמל והחל לצמוח במהירות כמרכז ספנות. ב-1786 ייסדו תושבים מפלמות יישוב נפרד ב"צוואר של פלמות'" וקראו לו פורטלנד.
בשנת 1820 נהייתה מיין למדינה, ופורטלנד נבחרה לבירתה. ב-1832 נבחרה אוגוסטה לבירת מיין במקום פורטלנד.
ב-1851 העבירה מיין חוק המגביל מכירת אלכוהול רק ל"מטרה רפואית, מכנית או לתעשייה". לאחר מכן החוק נודע בשם חוק מיין, ו-18 מדינות אחרות החליטו במהירות להעבירו גם אליהם. פורטלנד הייתה מרכז למחאה על החוק. המחאה הגיעה לשיאה ב-2 ביוני1855 במהומות שנודעו כמהומות הרום בפורטלנד. בין 1,000-3,000 איש הפגינו נגד ראש העיר ניל ס. דאו. דאו אישר קנייה של "אלכוהול רפואי ומכני" בהיקף של 1,600$, והמפגינים האמינו שמדובר בקנייה לשימוש פרטי. כשהמפגינים סירבו להתפזר, הורה דאו לפתוח באש, וכתוצאה מכך אדם אחד נהרג ו7 אחרים נפצעו. למרות ההפגנות והמחאה, החוק התקבל ב-1856.[5]
ב-4 ביולי1866 פרצה בפורטלנד השרפה הגדולה, במהלך חגיגות יום העצמאות האמריקני. השרפה החלה כילתה את מרבית בתי העסקים בעיר, כמחצית מהכנסיות ומאות בתי מגורים. רק 2 אנשים נהרגו בשרפה, אבל כ-10,000 איש נותרו חסרי קורת גג. לאחר השרפה נבנו הבתים על ידי לבנים, והעיר אימצה את סגנון הבנייה הוויקטוריאני.
