נבחר לקונסול בפעם הראשונה ב-222 לפנה"ס, ויחד עם עמיתו גנאיוס קורנליוס סקיפיו קאלבוס לחם בגאלים האינסוברים. בקרב קלאסטידיום (Clastidium), בו הכו השניים את הגאלים מכה ניצחת, נחל קלאודיוס את הכבוד הגבוה ביותר בו יכול לזכות מצביא רומי; הוא שב כמנצח ובידיו ה"ספוליה אופימה" (spolia opima), שלל כלי הנשק של מצביא האויבים, לאחר שהכריע והרג במו ידיו את וירידומארוס (Viridomarus) מלך הגאיסטים. פלוטרכוס מספר, כי לאחר שניצח את יריבו, "תפס בידיו את כלי-נשקו של החלל, תלה עיניו לשמיים ואמר: הו יופיטר פיריטריוס... אתה עדי שאני גברתי על האיש הזה והרגתיו במו ידי, ואני הוא המושל והמצביא הרומאי השלישי שהרג מושל ומלך...".[1]
ב-214 לפנה"ס נבחר שוב לקונסול ונשלח אל הזירה הסיקיליאנית כדי למנוע את השתלטות סירקוסאי על האי כולו, לאחר שעברה לצדם של הקרתגים. הוא כבש בסערה את לאונטיני והטיל מצור על סירקוסאי, אך כל התקפותיו סוכלו על ידי ארכימדס ומכונותיו. לאחר שתי שנות מצור הצליח לחדור לעיר בהדרגה ולהשתלט עליה, חרף תגבורות גדולות שהחישו הקרתגים להצלתה. פלוטרכוס מספר, כי מרקלוס ניצל נקודות תורפה בהגנת חומות העיר וביצוריה, עליהן למד במהלך המשא ומתן להסגרתה, וכך עלה בידו לפרוץ לתוכה. הוא רצה לחוס על חיי הסירקוסאים, אך לא יכול היה למנוע את משיסת העיר בידי חייליו, אשר אחד מהם הרג את ארכימדס. על פי מקור אחר חס מרקלוס על חיי התושבים, אך לקח שלל את כל אוצרותיה והעבירם לרומא.
מרקלוס מונה לקונסול פעם נוספת בשנת 210 לפנה"ס. הוא כבש את סלאפיה באפוליה, שמרדה ועברה לצדו של חניבעל, בעזרת הסיעה האוהדת לרומא בעיר, והרג את חיל המשמר הנומידי שבה. שנה אחר כך, בהיותו פרוקונסול, התנגש בחניבעל בקרב קנוסיום ליד ונוסיה בחבל בזיליקטה. לאחר לחימה נואשת וללא הכרעה נסוג לעיר הסמוכה ונוסיה שבחבל בזיליקטה. הוא הואשם במצביאות כושלת, ונאלץ לעזוב את חייליו ולשוב לרומא כדי לגונן על שמו הטוב.
הוא נהרג במהלך הקונסולאט האחרון שלו, ב-208 לפנה"ס, בהתקפת פתע על צבאו ליד ונוסיה. טיטוס ליוויוס מפריז בהערכת הישגיו, אך השם שהעניק לו – "חרבה של רומא" – נשתמר עד לימינו.
