בשנת 2007 כיהנה כשרת המסחר. בין תפקידיה הרבים שימשה אספינוסה כשרת החוץ של ארצה, במשרתה זו התבטאה כנגד נוכחות בסיסים צבאיים של צבא ארצות הברית על אדמת אקוודור. היא שימשה כנציגה הקבועה של אקוודור באו"ם ומאז 2012 היא כיהנה כשרה לביטחון לאומי של אקוודור. בתפקיד זה היהא הייתה עד לשנת 2014 כאשר במקומה מונה פרננדו קואבה. בשנת 2014 היא מונתה לנציגת המדינה באו"ם וכהנה בתפקיד עד לשנת 2017. בשנה זו היא מונתה בפעם השנייה לתפקיד שרת החוץ. מריה פרננדה אספינוסה סיימה כהונה זו בשנת 2019.