המוזיאון, שהוקם בשנת 1997, ידוע במיוחד בעיצובו ובצורתו, פרי תכנונו של האדריכלפרנק גרי. מאז הקמתו נחשב לאחד המבנים הייחודיים ביותר בעולם בתכנונם ובעיצובם אשר נבנו בסגנון הדה-קונסטרוקטיביזם.
הבניין, המחופה בעיקר בטיטניום, נבנה על גדות נהר הנרביון. הוא תוכנן כך שיזכיר בצורתו ספינה, כסמל המשקף את מיקומו בעיר נמל. מיד עם בנייתו הפך את העיר למוקד תיירות עולמי, אשר מושך כמיליון תיירים מדי שנה. סביב המוזיאון עומדים פסלי-ענק מאת אמנים מודרניים, שהמפורסם מביניהם הוא ה"כלבלב" של ג'ף קונס. על אף שהמבנה נחשב כהצלחה אדריכלית גדולה, מבקרי אמנות רבים טוענים כי בדומה למוזיאון גוגנהיים ניו יורק, הוא גונב את ההצגה מיצירות האמנות המוצגות בו.
לפני הקמת המוזיאון, העיר בילבאו הייתה שקועה במשבר, עקב שקיעת התעשייה בחלקה השני של המאה ה-20. המוזיאון שינה את מצבה הסוציו-אקונומי של העיר, הוריד את האבטלה לשיעור נמוך, והביא לפיתוח של ענף התיירות בעיר.
האדריכלפרנק גרי מתכנן גם את השלוחה החדשה של מוזיאון גוגנהיים לאמנות מודרנית ועכשווית באבו דאבי שבאמירויותהמפרץ הפרסי. גוגנהיים החדש של אבו דאבי ישכון במרכז התרבותי של האיסעדיאת. על פי התכנון, מדובר בגדולה מבין כל השלוחות הקיימות ברחבי העולם. עבודות הבנייה אמורות להסתיים בסביבות שנת 2023, ובמוזיאון יוצגו אוספים קבועים של אמנות מודרנית לצד תערוכות מתחלפות מאוסף קרן סלומון ר. גוגנהיים העולמית.
