לארי דיילי (מגולם על ידי בן סטילר), אשר עבד בעברו כשומר במוזיאון, הוא כעת איש עסקים מצליח. הוא חוזר למוזיאון ומגלה כי חבריו הפסלים הועברו אל מרתפיו של מוזיאון הסמית'סוניאן שבוושינגטון משום שהם היו מיושנים וכי הם הוחלפו בהולוגרמות אינטראקטיביות וחדשניות.
בהמשך לארי טס למוזיאון הפדרלי בוושינגטון על מנת להציל את חבריו, לאחר שג'דדיה סמית הקאובוי המיניאטורי (מגולם על ידי אוון וילסון) יוצר עמו קשר ומדווח לו ששליט הפירמידות האכזר חאמונרע [(אחיו הגדול של אחמנרע) (מגולם על ידי האנק עזריה)], יחד עם איוון האיום, נפוליאון בונפרטה ואל קפונה, חברו יחדיו וכי זוממים להשתלט על מוזיאון הסמית'סוניאן. במוזיאון הסמית'סוניאן הוא פוגש בפסל השעווה של הטייסת אמיליה ארהארט (מגולמת על ידי איימי אדמס) שמסייעת לו להציל את חבריו.
לארי פוגש את חאמונרע, שמכריח אותו למצוא את הקוד ללוח המחייה את הדמויות עד הזריחה ואם לא הוא יהרוג את ג'דדיה שנמצא ברשותו. אחרי הרבה תהפוכות מתרחש קרב סופי שבמהלכו לארי וחבורתו מנצחת בפיקודו של ג'ורג' ארמסטרונג קסטר (מגולם על ידי ביל היידר), סוגרת את שער השאול והורגת את הרעים. בסוף הסרט כל המוצגים חוזרים בחזרה למוזיאון בניו יורק.
