בילדותו למד תלמוד בבלי עם אביו, וכבר בתקופה זו פלפל בתורה[4] עם רבה של אפטא, רבי משה יעקב[5]. עד גיל אחת עשרה למד אצל רבי יצחק אייזיק סג"ל מלודמיר, ובגיל בר מצווה נסע ללמוד בקלויז בברודי. למד גם תנ"ך ומפרשיו, קבלה ופילוסופיה יהודית. בספריו מורגש ידע מתמטי בסיסי ולפי הביוגרף שלו, שלמה וינד, למד בתקופה זו גם דקדוק עברי, גרמנית, מתמטיקה והיסטוריה של ימי הביניים. בגיל 18 נישא לליבא בת הגביר יעקב'קה מדובנה. הזוג התגורר תקופה קצרה בדובנה וכעבור זמן מה עבר עם משפחת האישה לברודי. הוא חזר ללמוד בבית המדרש שם עם קבוצה מחבריו, והיה מגיע לביתו רק בשבתות[6].
בגיל עשרים (ה'תצ"ד, 1734) התמנה כאב"ד באחד מארבעת בתי הדין שפעלו בעיר ברודי. הוא החזיק במשרה זו עשר שנים. יש הטוענים [דרושה הבהרה] כי פסיקה שלו נגד אשתו של גביר העיר שנחשדה בפרשיית ניאוף חמורה והלשנה של הגביר כנגדו שבאה בעקבות פסיקתו הם שאילצו אותו לעזוב את העיר.[7] יחד עמו עזבו גם שני הדיינים הנוספים שתמכו בפסקו: רבי מאיר מרגליות, מחבר הספר "מאיר נתיבים", ורבי אברהם גרשון מקיטוב, גיסו של הבעל שם טוב. למשך תקופה קצרה שב לבית חותנו בדובנה, אך מספר חודשים לאחר מכן קיבל (ה'תק"ה, 1745) מינוי כרב ואב"ד של יאמפול. יסד שם ישיבה שמשכה תלמידים רבים והחל להתפרסם כפוסק הלכה. הוא התקין תקנות בענייני הקהילה ובסידור החברה קדישא, המתועדות בפנקס הקהילה שנכתב על ידו. בשנת ה'תקט"ו, 1755, קיבל את הרבנות בקהילת פראג, וכיהן בתפקיד זה עד מותו בי"ז באייר תקנ"ג (1793).
עוד לפני שבא לפראג התפרסם כפוסק בעל שיעור קומה והחל לכתוב תשובות בהלכה. בזמן המחלוקת הגדולה בין רבי יעקב עמדין ורבי יהונתן אייבשיץ, שבה האשים הראשון את האחרון בשבתאות בגלל הקמעות שכתב, ניסה להגן על הרב אייבשיץ. הוא טען שהקמעות מזויפים וקרא לשני הצדדים להשקיט את המחלוקת על ידי משיכת הקמיעות והחזרתן, הכחשה פומבית של הרב אייבשיץ לכתבים שבתאיים שפורסמו לכאורה בשמו והכרזה על התנגדותו לשבתאות ודעותיה. מאוחר יותר פעל הרב יחזקאל לנדא בתקיפות נגד הרב אייבשיץ ונראה שאכן השתכנע בשבתאותו על אף שחששו ל"כבוד התורה" מנע ממנו לצאת נגדו בבוטות. הוא הותקף בידי הרב עמדין על פשרנותו[8].
כרב העיר פראג התקין הרב לנדא תקנות וייסד ישיבה בה היה מוסר ארבעה שיעורים בכל יום, שניים בגמרא ושניים בשולחן ערוך. הוא החזיק בקשרים טובים עם שלטונות בוהמיה, כולל עם המלכה מריה תרזה. כשגזרו השלטונות גיוס חובה על היהודים ב-1789, עודד את המתגייסים וחיזק את רוחם, וכך גם בזמן מלחמת שבע השנים קראו לו תלמידיו להימלט מפראג, אך הוא לא רצה לעזוב את הקהילה, וערך תפילה מיוחדת עבור בית המלוכה, שבה קרא לנאמנות לקיסרית מריה תרזה.
בשנת ה'תקל"ב (1772) פרצה שרפה ששרפה את ביתו יחד עם כתביו. לאחר מכן החל לפרסם את חידושיו בשם "ציון לנפש חיה" (צל"ח), על שם אמו מרת חיה, וכן פסקים בהלכה בשם "נודע ביהודה", על שם אביו, רבי יהודה.
לעת זקנותו בשנת ה'תקמ"ד (לאחר שנפטרה אשתו), העביר את תפקיד ראש הישיבה לבנו רבי שמואל סגל לנדא שגם החליף את אביו ברבנות בעיר פראג לאחר מות אביו. המשיך לכתוב את תשובותיו עד לזמן פטירתו.
בשיטתו ההלכתית לא היסס להביע את דעתו, והעמיד כמה הקלות הלכתיות כנגד דעת רבנים אחרים, למשל בהיתר גילוח בחול המועד בתנאים מסוימים, ובהכשרת משקה המעד שנעשה עם קרום שלפוחית האוויר של דגחידקן ענק (Huso Huso) האסור לאכילה[9]. בפרשת הגט מקליווא, שהסעירה את העולם הרבני ב-1767, היה בצד המכשירים את הגט. הוא התנגד לרוחות החדשות שהחלו להלך בעולם היהודי בתקופתו: תנועת החסידות ותנועת ההשכלה. הוא התנגד למנהג השל"ה והחסידים באמירת "לשם ייחוד" לפני קיום המצוות מאחר שאינו שווה לכל נפש. על מנת להעצים את דעתו בנידון התבטא באופן חריף, וקרא עליהם את הפסוק "ישרים דרכי ה', צדיקים ילכו בם וחסידים ייכשלו בם" (בפסוק המקורי: "ופושעים ייכשלו בם")[10]. יש הטוענים שאין כוונתו לחסידי אוקראינה ופולין, אלא לקבוצה של ההולכים בדרכי הקבלה על פי שיטת השל"ה שכונו "חסידי השל"ה"[דרוש מקור]. אם כי התנגד נחרצות לעיסוק פומבי והמוני בקבלה, מכל מקום, עסק בה כפי שכתב בנו ב"דברי ידידות" שאביו ידע את כל כתבי האר"י. אמנם בדרשותיו התבטא נגד תורת הקבלה וספר הזוהר ועל כך שעסק בה בגיל צעיר אמר "בריך דשיזבן" (מארמית: ברוך שניצלתי),[11] הוא התנגד לתרגום התורה של משה מנדלסון אבל סירב להוציא חרם על ה"ביאור"[12]. הוא גם יצא נגד החוברת של נפתלי הרץ וייזל שבה קרא לשינוי מקיף בחינוך היהודי.
ספרו המפורסם ביותר הוא הספר נודע ביהודה, שהוא אחד מספרי השו"ת החשובים מאותו דור. חלקו הראשון של הספר (מהדורא קמא) הודפס לראשונה בפראג בשנת תקל"ו (1776). מאז הודפס הספר במהדורות רבות עם הערות והוספות שונות.
בתו, פריידא נישאה לרבי יוסף מפוזנא בן רבי משה פנחס לנדא.
בתו, רחל מרים נישאה בזיווג ראשון ליוסף זלמן [בן רבי מאיר] פרעשבורג מווינה, מחבר ספר מנחת עני. לאחר שהתגרשה ממנו נישאה בשנית לרבי אהרן בער וועלא מעיר פראג.
בתו עלקא נישאה לרבי יום טוב וועלא מפראג. (נזכר בספר צל"ח סוף מסכת פסחים).
בתו, מירל נישאה ליעקב סג"ל לנדא מבראד. בן רבי חיים סגל אב"ד פודקאמין.
בתו, יראת (או יארית) נישאה לאחד ממשפחת חיים סג"ל הנ"ל.
י"מ תא-שמע, "הגר"א ובעל 'שאגת אריה', ה'פני יהושע' וספר 'ציון לנפש חיה': לתולדותיהם של הזרמים החדשים בספרות הרבנית ערב תנועת ההשכלה", סידרא טו (תשנ"ט), עמ' 181–191.
מעוז כהנא, מהנודע ביהודה לחתם סופר: הלכה והגות לנוכח אתגרי הזמן, מרכז זלמן שזר, ירושלים 2015.
^להרחבה על המשפחה: "משפחת לנדו", נספח לספרו של שלמה וינד, רבי יחזקאל לנדוי (להלן "קישורים חיצוניים"), עמ' 92–95. המאמר נכתב על פי: חיים דב פרידברג, בני לנדא למשפחותם: לתולדותם ... בספרותנו מחצי המאה השנייה לאלף הנוכחי עד ימינו אלה. פרנקפורט תרס"ה. וראו עוד כאן.
^לפי דברי בנו, צל"ח על מסכת פסחים, דף ע עמוד ב, המתאר את גדולת אביו בתורה.
^כשרב מואשם בכפירה - על יחסו של הנודע ביהודה לרב יהונתן אייבשיץ. מחקר זה של סיד להמן מסיק שהרב לנדא פעל להשגת פשרה אף על פי שידע והכיר בשבתאותו של הרב אייבשיץ בלא ספקות, משום 'כבוד התורה' ומניעת חילול השם. רבי יעקב עמדן כתב אליו מכתב תקיף בעניין שבתאות בנו של רבי יהונתן, וולף ותלמידים שלו. רבי יחזקאל לנדא מנע את מעברו של הרב אייבשיץ לפראג, והתכתב עם שגרירות דנמרק נגדו, על היותו שבתאי, ובהספד על רבי יהונתן, התנצל על כך שנאלץ להספיד משום 'כבוד התורה'. מחקר זה נסמך על מסמכים שנמצאו ופורסמו לגבי בקשת הרשאת המעבר לפראג של הרב אייבשיץ משגרירות דנמרק, ושמקוריותם אומתה, וממכתבים שפרסם הרב עמדין שאין עליהם עוררין. מסורות של תלמידיו שנרשמו בעניין סיפרו שאמר שמי שחשוד בשבתאות אכן יש בו, ושאת ההספד אילצה אותו אשתו לומר. בספרו על הפולמוס כתב רבי יעקב עמדן שחשד ברב לנדא שהסיבה לפשרנותו הייתה הרצון להשיג את רבנות פראג, שלקהילה השבתאית החזקה בה (בעיר התגוררה בגלוי נביאה שבתאית, רייזל איגר, עם קהל תומכים רחב) הייתה השפעה גדולה. המשרה נמנעה במפתיע מקרוב משפחתו של הרב עמדין, הרב אריה ליב לוין, לאחר שכבר נבחר; הדבר אירע כשהתבטא בחריפות נגד הרב אייבשיץ. עמדין נקם בלנדא כשנתבקש לבחור את מחליפו של אייבשיץ באה"ו ומנע ממנו את התפקיד.