PROFILPELAJAR.COM

טרשת אמיוטרופית צידית
תחום	נוירולוגיה
טיפול	edaravone; riluzole; edaravone; riluzole ;
קישורים ומאגרי מידע
eMedicine	1170097
MeSH	D000690
סיווגים
ICD-11	8B60.0

טרשת אמיוטרופית צידית (Amyotrophic Lateral Sclerosis ‏(ALS)); ידועה גם בכינוי מחלת לו גריג, על שם שחקן הבייסבול שלקה בה בשנות ה-30 של המאה ה-20, או בכינוי מחלת הנוירון המוטורי (MND), ולעיתים בקיצור ניוון שרירים, היא מחלה ניוונית הפוגעת בתאי מערכת העצבים המרכזית וההיקפית הקשורים לתנועה. ALS היא מחלה ניוונית סופנית, הגורמים לה אינם ידועים בוודאות ואין לה טיפול יעיל. שכיחות המחלה נמוכה, על פי מחקרים היא מוערכת בכ-1 עד 8 מקרים ל-100,000,^[1] ובישראל מעריכים שישנם 600–700 חולים.^[2]

תוחלת החיים מרגע אבחון המחלה היא בדרך כלל בין שלוש לחמש שנים. כ-10% מהלוקים בה נותרים בחיים לאחר 10 שנים מפרוץ המחלה, אך רוב החולים בה נפטרים מסיבוכים של כשל ריאתי ודלקת ריאות. המחלה פוגעת בתאי העצב הנחוצים לפיקוח של המוח על הפעלתם של מרבית השרירים הרצוניים בגוף. תאי העצב נהרסים, לכן אין אפשרות להפעיל את השרירים, דבר המביא להיחלשותם עד כדי שיתוקם. שרירי הגוף, בהם שרירי הגפיים, הבליעה, הדיבור והנשימה, נפגעים בהדרגה, וזאת בסדר שאינו קבוע. הופעת המחלה יכולה לנבוע מקיומו של גן תורשתי או להיות אקראית. הגיל השכיח להופעת המחלה הוא 46–65, אם כי ישנם מקרים מתועדים (כדוגמת סטיבן הוקינג) של הופעת המחלה גם בגיל צעיר או מבוגר יותר.

הסימפטומים

המחלה גורמת לחולשה בשרירים ולהתנוונות הגוף הנגרמים בעקבות מוות של הנוירונים המוטוריים העליונים והתחתונים. מכיוון שהשרירים אינם יכולים לתפקד, הם נחלשים ומתנוונים. אנשים החולים במחלה בסופו של דבר מאבדים את היכולת ליזום ולשלוט בכל התנועות הרצוניות. יוצאים מהכלל הם השרירים הטבעתיים המניעים את העיניים והשרירים האחראים על השליטה בסוגרים. ניוונם מתרחש, אם בכלל, רק בשלב הסופי של המחלה.
אין, בדרך כלל, פגיעה קוגניטיבית ברוב החולים, אף שחלק קטן (בערך 5%) סובל מדמנציה הקשורה לאונות המצחיות. חלק גדול יותר של החולים (30%–50) עובר שינויים קוגניטיביים קלים, שכנראה לא יבחינו בהם, אך נחשפים בבדיקה נוירופסיכולוגית. עצבי החישה ועצבים הקשורים למערכת האוטונומית אינם נפגעים, ולכן רוב החולים שומרים על חושי שמיעה, ראייה, מגע, ריח וטעם.

הסימפטומים הראשונים של המחלה הם:

חולשה בשרירי הגפיים.
עוויתות ו”קפיצות” בשרירים (פסיקולציות), בעיקר בשרירי הידיים והרגליים.
קושי בדיבור ובהשמעת קול.
קשיי נשימה ובליעה.

תופעות אלו עשויות להתפרש כבעיות נקודתיות, ובכך לעכב את אבחון המחלה.

טיפול במחלה

טרם נמצאה תרופה המרפאת את המחלה, אם כי ישנן תרופות המאטות את קצב התפשטותה. רילוזול / רילוטק היא התרופה היחידה שיש לה השפעה מוכחת כמאטה את התקדמות המחלה במספר חודשים.^[3]

גורמים למחלה

סיבות גנטיות

כ-10% מהחולים במחלה מאופיינים ב-ALS משפחתי (FALS-familial ALS), מצב המוגדר כאשר בני משפחה (אחים או הורים וצאצאים) חווים התפרצות של המחלה. מוטציות בכרומוזום 21, באזור אשר מקודד לחלבון סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (1 SOD1 - superoxide dismutase), מקושרות לכ-20% מהמקרים של ALS משפחתי, או ל-2% מכלל החולים ב-ALS. המוטציות בגן הזה מועברות בצורה אוטוזומלית דומיננטית. קיימות יותר מ-100 מוטציות אשר זוהו בגן הספציפי הזה. המוטציה הנפוצה ביותר ב-SOD1 שנמצאה בחולים בצפון אמריקה היא A4V, המאפיינת פנוטיפ אלים של ALS אשר כולל התקדמות מהירה מאוד בין זמן ההתפרצות ועד למוות של החולה.

המוטציה הנפוצה ביותר ב-SOD1 בארצות סקנדינביות, D90A, מאפיינת פנוטיפ מתון יותר של ALS אשר כולל התקדמות אטית יותר של המחלה אשר החולים בה שורדים בממוצע כ-10 שנים.

ב-2011, חריגה גנטית שידועה בתור hexanucleotide repeat נמצאה באזור הידוע בתור C9ORF72 ומקושר ל-ALS המאופיין בדמנציה של האונה המצחית (ALS-FTD - frontotemporal dementia). המוטציה נמצאה ב-6% מהמקרים של ALS באירופאים לבנים.

האחוז הגבוה של מוטציות אשר נמצאו ב-ALS ספורדי (ללא היסטוריה משפחתית) מצביע כנראה שלגנטיקה יש תפקיד משמעותי יותר מאשר חשבו בעבר, ושגורמים סביבתיים הם כנראה פחות משמעותיים בהתפרצות המחלה.

נכון להיום, מספר מוטציות גנטיות זוהו כקשורות למספר סוגי ALS:

סוג	OMIM	גן	לוקוס	הערות
ALS1	105400	SOD1	21q22.1	הצורה הנפוצה ביותר של ALS משפחתית
ALS2	205100	ALS2	2q33.1
ALS3	606640	?	18q21
ALS4	602433	SETX	9q34.13
ALS5	602099	?	15q15.1–q21.1	התפרצות מוקדמת של המחלה
ALS6	608030	FUS	16p11.2
ALS7	608031	?	20p13
ALS8	608627	VAPB	20q13.3
ALS9	611895	ANG	14q11.2
ALS10	612069	TARDBP	1p36.2
ALS11	612577	FIG4	6q21
ALS12	613435	OPTN	10p13
ALS13	183090	ATXN2	12q24.12
ALS14	613954	VCP	9p13.3	מאוד נדיר, מתואר רק במשפחה אחת^[4]
ALS15	300857	UBQLN2	Xp11.23–p11.1	תואר רק במשפחה אחת.^[5]
ALS16	614373	SIGMAR1	9p13.3	מאוד נדיר, תואר רק במשפחה אחת. התפרצות מוקדמת.^[6]
ALS17	614696	CHMP2B	3p11	מאוד נדיר, תואר רק במספר מועט של חולים.
ALS18	614808	PFN1	17p13.3	מאוד נדיר, תואר במספר מועט של חולים סינים.^[7]
ALS19	615515	ERBB4	2q34

סופראוקסיד דיסמוטאז 1 (SOD1)

רובו של פרק זה אינו כולל מקורות או הערות שוליים, וככל הנראה, הקיימים אינם מספקים. אנא שקלו לשפר את אמינות הפרק באמצעות הבאת מקורות לדברים ושילובם בגוף הפרק בצורת הערות שוליים.

הסיבה המדויקת ל-ALS עדיין אינה ידועה. עם זאת, צעד משמעותי בחקר המחלה נעשה בשנת 1993 כאשר מדענים גילו שמוטציה בגן המייצר את האנזים סופראוקסיד דיסמוטאז נחושת/אבץ (SOD1), מקושרת עם 20% מהמקרים של ALS משפחתי (FALS). אנזים זה הוא נוגד חימצון חזק אשר מגן על הגוף מפני המחמצן סופראוקסיד. סופראוקסיד הוא רדיקל חופשי רעיל המיוצר במיטוכונדריה כחלק מתהליך הנשימה. רדיקלים חופשיים הם מולקולות ראקטיביות מאוד המיוצרים על ידי התאים בתהליך של מטבוליזם רגיל. הם יכולים להצטבר ולגרום לנזק לחלבונים ולדנ"א הנמצא במיטוכנדריה ובגרעין התא. עד היום, יותר מ-110 המוטציות השונות ב-SOD1 קושרו ל-ALS. חלק מהמוטציות (לדוגמת H46R) מאפיינת התקדמות אטית ומתונה יחסית של המחלה ואילו מוטציות אחרות (לדוגמת A4V) מאפיינות התקדמות אגרסיבית מאוד. ראיות ממחקרים שונים מראות שכישלון בהגנה על התאים מפני נזק חמצוני עלולות לגרום למוות תאי מתוכנן (אפופטוזה).

אף על פי שעדיין לא ברור לחלוטין כיצד המוטציה ב-SOD1 מובילה להידרדרות בנוירונים האחראים על תנועה, קיימות השערות לקשר להצטברות של הרדיקלים החופשיים כתוצאה מכשל בפעילות החלבון/הגן הנ"ל. השערה נוספת היא שהמחלה קשורה לפעילות יתר כלשהי של האנזים הנגרמת כתוצאה מהמוטציה.

ממחקרים אשר כללו עכברים טראנסגניים נוצרו מספר תאוריות לגבי התפקיד של SOD1 ב-ALS משפחתי. עכברים חסרי SOD1 (עברו knockout לגן) גדלו ללא ALS, אף על פי שהם פיתחו דילול שרירים הקשור לזקנה (סרקופניה) והיו בעלי תוחלת חיים קצרה יותר. ממחקרים אלו הסיקו החוקרים שהמוטציות ב-SOD1 אינן קשורות לחוסר התפקוד של האנזים בפירוק הרדיקלים החופשיים, אלא דווקא לעודף הפעילות שלו בתאי העצב הדוחפת אותם למוות תאי. בנוסף, הצטברות חלבונים בתאי העצב נמצאה כמאפיין פתולוגי אופייני ברקמות של חולי ALS משפחתי וספורדי.

ממצא מעניין נוסף בעכברים טראנסגניים מזן אחר (אשר הונדסו למוטציה ב-G93A בגן SOD1) היה אגרגטים (צברי חלבונים אשר לא התקפלו כראוי) אשר נמצאו ברקמות החולות, ובמיוחד בנוירונים מוטוריים אשר במהלך דגרדציה. בעקבות מחקרים אלו הסיקו החוקרים שמוטציות שונות ב-SOD1 משחקות תפקיד משמעותי בהפרעה לפונקציות חיוניות בתאים כגון פגיעה במיטוכונדריה, מערכת הפרוטאזום, בשפרונים האחראים על קיפול חלבונים או בפונקציות אחרות. ביקורות נגד מחקרים אלו מצביעות על כך שהמוטציות ב-SOD1 אחראיות רק על 2% מכלל המקרים של ALS, ולכן כנראה יש גורמים אחרים, אולי משמעותיים יותר למחלה (במיוחד במקרים הספורדים). עם זאת, המודל המקובל היום למחלה במחקרים קדם-קליניים הוא עכברים טראנסגניים ALS-SOD1, כאשר התקווה טמונה במודלים אחרים ושימושים יותר שיפותחו בעתיד.

סיבות אחרות

כאשר אין היסטוריה משפחתית לחולים, מצב הנכון עבור 95% מהמקרים, לא ידועה הסיבה להתפרצות אצל החולה.

מחקרים מתמקדים בתפקיד של המוליך העצבי גלוטמט בהתנוונות של הנוירונים המוטוריים. גלוטמט הוא אחד מהמוליכים העצביים העיקריים במוח. מדענים מצאו שבהשוואה לאנשים בריאים, לחולי ALS יש רמות גבוהות יותר של גלוטמט בסרום ובנוזל השדרה. רילוזול היא התרופה היחידה נכון להיום אשר מאושרת על ידי ה-FDA לטיפול ב-ALS והיא משפיעה על נשאים של גלוטמט בתאי עצב. לתרופה יש השפעה מינורית על שרידות החולים, דבר המצביע שעודף הגלוטמט אינו הסיבה היחידה למחלה.

מחקרים נוספים מצביעים על קשר בין ALS ספורדי, במיוחד אצל אתלטים ודיאטה עתירה בחלבונים מורכבים, דיאטה נפוצה בקרב ספורטאים, הגורמת לגירוי יתר של התאים ומזכירה את מה שנצפה בחולי ALS. מכניזם אפשרי שהוצע הוא שגירוי היתר של התאים נגרם כתוצאה מספיגה מוגברת של סידן על ידי התאים, דבר המוביל למוות תאי בסופו של דבר, במיוחד אצל תאי העצב, אשר בעלי יכולות חסימה נמוכות לסידן.

בכ-97% מחולי ALS נמצאו צברים של חלבוני TDP-43 במוח ובתאי עצב. הצטברות החלבון בגושים מונעת ממנו למלא את תפקידו החיוני ונפגע תפקודם של התאים.^[8]

ב-2019 פורסם מחקר^[9] שהתבצע במכון ויצמן למדע ובחן את הקשר בין מחלת ה-ALS ובין חיידקי המעי של החולים. במחקר בוצעו ניסויים בעכברים שהונדסו כך שיהיו חולים ב-ALS. המחקר חילק את העכברים החולים לשתי קבוצות, כאשר אחת מהן קיבלה טיפול אנטיביוטי שהשמיד את אוכלוסיית חיידקי המעי. התגלה כי אצל הקבוצה שקיבלה את הטיפול האנטיביוטי, המחלה הידרדרה והחמירה בצורה משמעותית אל מול הקבוצה שלא קיבלה טיפול וחיידקי המעי שלה לא נפגעו. מכך הועלתה ההשערה שלקיומם של חיידקי מעי יש השפעה על מהירות ההתקדמות של המחלה וכן על אחוזי ההישרדות. לאחר מכן בוצע בידוד של חיידקי המעי, ונמצא כי זן חיידקים בשם אקרמנסיה מוציניפילה ממש גרם שיפור במצבם של העכברים וביכולות התנועה שלהם.^[10]

המחלה בתודעה הציבורית

ערך מורחב – אתגר דלי הקרח

באוגוסט 2014 החלה תופעת אינטרנט שיזם שחקן הבייסבול פיט פרייסט שסבל מהמחלה ונפטר בדצמבר 2019, שמטרתה היא העלאת המודעות למחלה בעולם. התופעה מאתגרת אנשים להצטלם כאשר הם שופכים על עצמם דלי מלא מים וקרח, או לתרום כסף לעמותות ALS. לאחר שאדם נענה לאתגר, הוא מאתגר שלושה אנשים נוספים לענות על האתגר, וכך התופעה הולכת ומתרחבת בקצב מהיר, ואיתה המודעות העולמית למחלה.