כיוון שהתפרנס בדחק החליטו השניים בשנת 1887 לעזוב את הארץ ולשוב לאודסה. חיסין שהה בחוץ לארץ לסירוגין כמעט עשרים שנה. ברוסיה למד רוקחות בחרקוב ועבד כרוקח ובשנת 1898 השאיר את משפחתו ברוסיה, עבר לשווייץ והחל בלימודי רפואה באוניברסיטת ברן. בעת שהותו בחוץ לארץ המשיך חיסין את הפעילות הציונית, וכתב מאמרים על החיים בארץ ישראל, ואף שימש כרב. הוא השתתף בקונגרסים הציוניים ה-5 וה-6 בשנים 1901 ו-1903 והיה חבר בפרקציה הדמוקרטית.
בשנת 1905 שב לארץ ישראל בפעם האחרונה, עבר ליפו והחל עוסק בעסקי הציבור, כמנהל הוועד הפועל היפואי של חובבי ציון. במסגרת זו נמנה עם גרעין אחוזת בית, מייסדי תל אביב, וזמן מה אף היה יושב ראש ועד אחוזת בית. היה פעיל בוועד האודסאי בארץ ישראל ובמועצה הארץ-ישראלית. ייסד את מושבי הפועלים של הוועד האודסאי: עין גנים, באר יעקב ונחלת יהודה. בתל אביב שימש הן כעסקן והן כרופא, הסדיר את הסניטציה של היישוב החדש, ופיקח באופן אישי על ניקיון הרחובות והבתים. זמן מה היה אחד משני הרופאים היחידים שעבדו בתל אביב, לצד ד"ר יהודה לייב (אריה ליאון) פוחובסקי.
כאשר פרצה מלחמת העולם הראשונה שהתה אשתו בביקור אצל משפחתה ולא יכלה לשוב לארץ ישראל.
חיסין ומשפחתו גורשו מתל אביב על ידי העות'מאנים בפסחתרע"ז 1917, והתיישבו במושבה יבנאל, שם טיפל בגולים אחרים שהגיעו לאזור. באפריל 1918, לאחר מותו של הרופא אברהם חיים גרין מטיפוס הבהרות, התמנה חיסין לרופא של צפת. הוא החזיק בתפקיד עד יולי 1918 ופעל למיגור המגפה. עם תום המלחמה שב חיסין לתל אביב ואשתו חזרה גם היא מרוסיה בשנת 1919. פאניה חיסין נפטרה בשנת 1920.
חיים חיסין נפטר בכ"ה באלולתרצ"ב, ונטמן בבית הקברות טרומפלדור שבתל אביב.
לחיסין ולרעייתו פאניה נולדו חמש בנות ובן – שרה, יהודית, אסתר, עדה, דבורה ואלכסנדר. נכדתו היא נעמי פולני, בתם של עדה ויחיאל. נינו הוא גידי גוב. אחד מבני-ניניו הוא קפטן ושחקן נבחרת ישראל בכדורגל, שרן ייניי.
חיסין הרוכב על חמורו הוא דמות קבועה בציוריו ובסיפוריו של נחום גוטמן. וכך כתב גוטמן על חיסין:
"הנה על כן, למראה גבו בלבד היו הילדים שברחוב מחייכים. כי היו נזכרים ברפואות המתוקות שזכו להן מידיו. האמהות היו מפסיקות לנגב את הצלחות וממהרות לחלון, לשלוח אחריו מבט רוחש טובה. וערבי זקן היה מחיש את רגליו חולות השיגרון ומניח על האוכף של ד"ר חיסין פרחים רטובים"