התאוריה הנייטרלית של אבולוציה מולקולרית היא תאוריה מדעית הגורסת כי רוב השינויים האבולוציוניים המתרחשים ברמה המולקולרית, ורוב השונות הגנטית בתוך המינים ובין המינים נובעת מסחף גנטי אקראי של אללים מוטנטים שהם נייטרליים באופן סלקטיבי. התיאוריה חלה רק על אבולוציה ברמה המולקולרית, והיא תואמת לאבולוציה פנוטיפית המכוונת על ידי הברירה הטבעית כפי שנקבע על ידי צ'ארלס דרווין. התאוריה הנייטרלית פותחה על ידי הביולוג היפני מוטואו קימורה ב-1968. בתחילה היא שנויה במחלוקת אבל כיום היא מקובלת על רוב הביולוגים ומשמשת בסיס לנושא של שעונים מולקולרים.^[1]

מוטציה נייטרלית היא כזו שאינה משפיעה על יכולתו של האורגניזם לשרוד ולהתרבות. מכיוון שכך היא אינה מושפעת מכוחות הברירה הטבעית אלה מסחף גנטי אקראי. הדבר כולל פסוודגנים – גנים שבעברו של האורגניזם היה להם תפקיד משמעותי אבל בהווה שלו הם אינם משועתקים או מתורגמים לחלבונים. עם זאת הם מועברים מדור לדור כחלק מהגנום. גנים אלה הם שימושיים לצורך שעונים מולקולרים שכן אין הם משחקים תפקיד אבולציוני – ולכן אינם מושפעים מהברירה הטבעית. חלק גדול מהגנים הם נייטרלים – בבני אדם מוערך כי הדבר נוגע לכ-95% מהגנום – הוא אינו משנה את תפקוד האורגניזם ומתאים לשימוש בשעונים מולקולרים. מחלקה נוספת של מוטציות נייטלריות יכולה להתרחש גם בתוך הגנים הלא נייטרלים ונוגעת ל"קוד מנוון" – קוד גנטי ששתי גרסאות שונות שלו מתרגמות לאותו חומצה אמינית – לדוגמה CUC ו-CUG מתרגמות לחומצה אמינית לאוצין. פרוש הדבר שאותו חלבון ייווצר משתי גרסאות של קוד גנטי. ומכן שאין השפעה על הפנוטיפ אך יש השפעה על הגנוטיפ. גנים פעילים שכן משפיעים על הפנוטיפ (התפתחות איברים, אברונים, תהליכים ביולוגיים, התנהגות וכו') מושפעים מברירה טבעית – מוטציות אקראיות שיש בהם יושפעו מהברירה הטבעית ולכן מוטציות מזיקות בגנים אלה מנופות במהירות. לעומתן, מוטציות נייטרליות אינן מושפעות מהברירה הטבעית ולכן נשארות בגנום, דבר זה פותח פתח להתשמש בסוגים אלה של קודים גנטיים כדי להעריך את קצב של שעונים מולקולרים. חלק מן המוטציות עוברות קיבוע גנטי – כלומר הן מגיעות לשכיחות של 100% או קרוב לכך והופכות להיות הנורמה. כאשר מוטציות גנטיות נייטרליות מתקבעות הן עושות זאת בצורה מקרית לגמרי, בשונה מהברירה הטבעית. הזמן הגאולוגי ארוך מספיק כדי לקבע חלק מהמוטציות הנייטרליות. דבר זה מהווה בסיס לחישוב של שעון מולקולרי ספציפי. הקצב שונה מגן לגן אבל הוא אופייני לגנים מסוימים. בדומה לשעון רדיומטרי שיש בו מגוון גדול של קצבי שינוי, גם בקצב השינוי של הגנים הקצבים שונים מאוד – בקצב השתנות של גנים המכתיבים היסטון הקצב הממוצע הוא מוטציה אחת במיליארד שנים, ואילו אצל גנים לפיברינופפטיד הקצב מהיר פי 1,000 – מוטציה פעם במיליון שננים. ביולוגים משווים בין גנים מקובעים נייטרלים של שני בעלי חיים הקיימים בזמננו כדי לנסות להעריך כמה זמן עבר מאז היה להם אב קדמון משותף.^[2]

התיאוריה הוצגה על ידי הביולוג היפני מוטואו קימורה בשנת 1968, ובאופן עצמאי על ידי שני ביולוגים אמריקאים ג'ק לסטר קינג (אנ') ותומס יוז ג'וקס (אנ') בשנת 1969. היא תוארה בפירוט על ידי קימורה במונוגרפיה שלו מ-1983 The Neutral Theory of Molecular Evolution (אנ'). ההצעה של התיאוריה הנייטרלית גררה מחלוקת נרחבת "נייטרליסטי-סלקציוניסטי" על הפרשנות של דפוסים של סטייה מולקולרית ופולימורפיזם של גנים, שהגיעה לשיאה בשנות ה-70 וה-80.