בשנת 1925 עבר הנס אייזלר לברלין, שהייתה אז מרכז שוקק של ניסיונות חדשניים במוזיקה, בתיאטרון, בקולנוע, באמנות החזותית ופוליטיקה. ב-1926 הצטרף למפלגה הקומוניסטית של גרמניה. היצירות שחיבר עם הזמן הלכו ונטו לעבר נושאים פוליטיים, ולצערו של שנברג מורו, "פופולריים" יותר בסגנונן, שניכרו בו השפעות של ג'אז ושל קברט. בו בזמן, התקרב אייזלר למחזאי והמשורר ברטולט ברכט, שהתקרב למרקסיזם אף הוא באותם ימים. שיתוף הפעולה בין השניים נמשך עד סוף חייו של ברכט. אייזלר חיבר מוזיקה לאחדים ממחזותיו של ברכט: "הצעדים ננקטו" (1930), "הָאֵם" (1931) ו"שווייק במלחמת העולם השנייה" (1944). השניים חברו יחד גם בכתיבת שירי מחאה. לשירי מחאה היה תפקיד ניכר בטלטלה הפוליטית של רפובליקת ויימאר בשנות השלושים המוקדמות. "שיר הסולידריות" (Solidaritätslied) שחיברו השניים הפך מעין המנון מיליטנטי פופולרי שהושר בצעדות מחאה ובישיבות ציבוריות בכל רחבי אירופה, וה"בלדה על סעיף 218" הייתה לשיר הראשון בעולם המוחה נגד החוקים האוסרים הפלות מלאכותיות. שירים מסוג זה פרי עטם של ברכט ואייזלר נטו להביט על העולם "מלמטה" - דרך עיניהם של החלכאים והנדכאים, בני המעמד התחתון: פועלים עניים, מובטלים, זונות וכיוצא בזאת.
לאחר עליית הנאצים לשלטון בשנת 1933 הוחרמו המוזיקה של אייזלר ושירתו של ברכט על ידי השלטונות. שני היוצרים "הצטרפו" לאותו דור של גוליםאנטי-נאציים שביקשו מקלט בארצות הברית. בניו יורק אייזלר לימד קומפוזיציה ב"ניו סקול" וחיבר מוזיקה קאמרית ומוזיקה דוקומנטרית. זמן קצר לפני פרוץ מלחמת העולם השנייה עבר אייזלר ללוס אנג'לס וחיבר מוזיקה לסרטים דוקומנטריים ולשמונה סרטיםהוליוודיים; שניים מהם היו מועמדים לפרס אוסקר. בשנת 1947 חיבר יחד עם תאודור אדורנו את הספר "הלחנה לסרטים". ביצירות קאמריות ומקהלתיות מתקופה זו שב אייזלר להלחין בשיטת שנים-עשר הטונים, שאותה זנח בברלין. יצירתו "ארבע עשרה דרכים לתאר את הגשם", שחוברה לכבוד יום הולדתו השבעים של ארנולד שנברג, נחשבת ליצירת מופת בז'אנר זה. שתי יצירותיו החשובות ביותר של אייזלר משנות השלושים והארבעים הן "סינפוניה גרמנית" (Deutsche Sinfonie) המונומנטלית – סימפוניה כורלית באחד עשר פרקים המבוססת על שירים מאת ברכט ואיניאציו סילונה, ומחזור שירים שיצא לאור בשם "Hollywood Songbook". בלחניו לטקסטים של ברטולט ברכט, אדוארד מריקה, פרידריך הלדרלין ויוהאן וולפגנג פון גתה קנה לעצמו אייזלר מוניטין כאחד מבכירי מלחיני הלידר במאה העשרים.
הקריירה המבטיחה של אייזלר בארצות הברית נקטעה עקב המלחמה הקרה. הוא היה מהראשונים ששמם הוצב ב"רשימה השחורה של הוליווד" על ידי מנהלי אולפני הצילומים. בשתי חקירות שערכה ועדת בית הנבחרים לפעילות אנטי-אמריקאית הואשם אייזלר בהיותו "קרל מרקס של המוזיקה" ו"הסוכן הסובייטי הראשי בהוליווד". תומכיו של אייזלר – לרבות השחקן צ'ארלי צ'פלין והמלחינים איגור סטרווינסקי, אהרן קופלנד וליאונרד ברנשטיין – ארגנו קונצרטי צדקה לשם גיוס כספים למימון הגנתו – אך הוא שולח בחזרה לאירופה כבר בתחילת שנת 1948. שירו של וודי גאת'רי, "Eisler on the Go", שלא הוקלט, ועובד מאוחר יותר על ידי בילי בראג ולהקת "וילקו" (Wilco) באלבום "Mermaid Avenue", הוא שיר מחאה על גירושו של אייזלר.
אייזלר שב לגרמניה והתיישב בברלין המזרחית, שם הלחין את "מחורבות קמת" ("Auferstanden aus Ruinen") - המנון גרמניה המזרחית: מחזור של שירים בסגנון קברט למלא שירים סאטיריים מאת קורט טוכולסקי ומוזיקת ליווי לתיאטרון, לסרטים ולטלוויזיה. יצירתו השאפתנית ביותר מאותה התקופה, האופרה "יוהאן פאוסטוס", הותקפה על ידי הצנזורים הקומוניסטים ומעולם לא הושלמה. למרבה האירוניה, חמש שנים לאחר גירושו מארצות הברית, אייזלר אולץ שוב להעיד בשימועים שבהם נאמנותו המדינית הייתה מוטלת בספק. אף על פי שהמשיך לעבוד כמלחין וללמד בקונסרבטוריון של ברלין המזרחית, גדל הפער בין אייזלר לפקידי התרבות של מזרח גרמניה בעשור האחרון לחייו. אייזלר מעולם לא התגבר לחלוטין על מותו של ברכט בשנת 1956, ושנותיו האחרונות התאפיינו בדיכאון ובבריאות גופנית הולכת ומתרופפת.