ב-1992 נבחר לשריף מחוז מריקופה. הוא עבד כקצין משטרה בלאס וגאס במשך כחצי שנה בטרם מונה לסוכן מיוחד של הלשכה הפדרלית להתמכרות לסמים, שמאוחר יותר התמזגה אל המנהל לאכיפת הסמים. במהלך כהונתו בת 25 השנים במנהל, הוא הוצב בארגנטינה, טורקיה ומקסיקו, ועם השנים התמנה לראש סניף המנהל באריזונה.
ארפאיו מגדיר עצמו כ"שריף האמיץ ביותר באמריקה". החל מ-2005 נקט עמדה תקיפה נגד הגירה בלתי חוקית לארצות הברית. ב-2010, הצית את ההתנגדות העזה לחוק התמיכה באכיפת החוק וביטחון שכונותינו, אשר סתר את פסיקות בית המשפט העליון של ארצות הברית. ארפאיו ידוע גם כתומך בתנועה אשר קידמה את הטענה הכוזבת כי הנשיא לשעבר ברק אובמה לא נולד בארצות הברית וב-2018 המשיך לטעון כי תעודת הלידה, אשר מצביעה על כך שאובמה נולד בארצות הברית, מזויפת[1][2]. ארפאיו הורה לשכן מהגרים בלתי חוקיים באוהלים הנמצאים בתוך מתקני כליאה, בזמן בחוץ הטמפרטורה עולה על 40 מעלות צלזיוס ובפנים האוהל למעלה מכ-50 מעלות. בריאיון עיתונאי שהעניק ארפאיו למעריב ביוני 2012 שבח את טיפולה של ישראל בהסתננות מאפריקה אליה ואמר: "הייתי בישראל כמה פעמים. אני סומך עליכם שתדעו איך לנקות את הרחובות שלכם מהזבל הזה... ישראל מדינה קשוחה, אתם יודעים איך לפתור בעיות כשצריך, לא כמו ארצות הברית"[3].
ב-2011 נודע כי ארפאיו הורה לפקודיו לעכב ועצור נהגים בעלי חזות לטינית בכבישי אריזונה, על סמך החשד כי הם מהגרים בלתי חוקיים. לפני כן, ב-2008 הגישה קהילת ההיספנים באריזונה תובענה ייצוגית נגד ארפאיו בגין פקודותיו אלו[4]. בית המשפט המחוזי קבע כי ארפאיו מבצע אפיון גזעי (Racial Profiling) והורה לבטל את פקודותיו, אך ארפאיו המשיך לבצע זאת למעלה משנה וחצי[5]. בחודש יולי 2017 הורשע בבזיון בית המשפט על כך שהפר את הוראותיו. ב-26 באוגוסט אותה שנה קיבל חנינה נשיאותית מהנשיאדונלד טראמפ.