מזכ"ל ארגון מדינות אמריקה, חוסה אנטוניו מורה (אנ'), בשדה התעופה בלוד לביקור רשמי בישראל. בתצלום, מנכ"ל משרד החוץ אריה לבבי קורא נאום ברכה. משמאל שגרירת גואטמלה בישראל פרנסיסקה פרננדז הול (אנ'), אוקטובר 1966
הרעיון של איחוד שני חצאי יבשת אמריקה הוצע לראשונה וקודם על ידי סימון בוליבר, שב-1826 הציע בקונגרס פנמה ליצור ליגה של הרפובליקות האמריקאיות, עם צבא משותף, הסכם הגנה הדדי ואספה פרלמנטרית כללית. בוליבר שאף לאחד את מדינות אמריקה הלטינית נגד השתלטות אימפריאליסטית מצד כוחות חיצוניים. בפגישה זו השתתפו נציגי רפובליקת קולומביה הגדולה (ששטחה כלל את שטחי קולומביה, אקוודור, פנמה וונצואלה של ימינו), פרו, הפרובינציות המאוחדות של מרכז אמריקה ומקסיקו. אולם, האמנה שהוצעה, ששמה "אמנת האיחוד, הליגה והקונפדרציה הנצחית", אושרה בסופו של דבר רק על ידי רפובליקת קולומביה הגדולה. חלומו של בוליבר התנפץ עד מהרה עם פרוץ מלחמת האזרחים בקולומביה, התפוררות מרכז אמריקה ועליית הלאומיות הפטריוטית ברפובליקות העצמאיות החדשות של אמריקה.
שיתוף הפעולה האזורי נידון שוב בשנים 1889–1890, בכנס הבינלאומי הראשון של מדינות אמריקה שנערך בוושינגטון די. סי.. בכנס השתתפו 18 מדינות שהחליטו לייסד איגוד בינלאומי של רפובליקות אמריקה, הצעה שהוגשה על ידי מזכירות לשכת המסחר של הרפובליקות האמריקאיות (שמה הפך ל"לשכת המסחר הבינלאומית" בכנס הבינלאומי השני בשנים 1901–1902). שני גופים אלה, ייצגו את נקודת ההתחלה שהביאה להקמת האספה הכללית של ארגון מדינות אמריקה, שנים לאחר מכן.
בכנס הבינלאומי הרביעי של מדינות אמריקה, שנערך בבואנוס איירס ב-1910, שונה שם הארגון ל"ברית הרפובליקות של אמריקה" והלשכה הפכה ל"איחוד הפאן אמריקאי". בניין האיחוד נבנה בשנת 1910, בשדרות החוקה בוושינגטון.
באמצע שנות ה-30 של המאה ה-20, ארגן נשיא ארצות הבריתפרנקלין דלאנו רוזוולט כנס בין-אמריקאי בבואנוס איירס. אחד הנושאים בכנס היה "חבר הלאומים של אמריקה" (רשמית, האיחוד הפאן-אמריקאי), רעיון שהציעו קולומביה, גואטמלה, והרפובליקה הדומיניקנית. בכנס הבין אמריקאי נידון המשך השמירה על השלום, ו-21 מדינות התחייבו להישאר נייטרליות במקרה של קונפליקט בין שתיים מהמדינות החברות בארגון. מלחמת העולם השנייה שכנעה את ממשלות אמריקה כי פעולות חד צדדיות לא יוכלו להבטיח את שלמותן הטריטוריאלית של האומות האמריקאיות במקרה של תוקפנות. בשנת 1947, המדינות החליטו אומצה מערכת הביטחון הקולקטיבי, חתמו המדינות בריו דה ז'ניירו על אמנה בין-אמריקנית לסיוע הדדי, אשר יצרה מערכת לביטחון קולקטיבי. מהלך זה נועד לסייע למדינות לעמוד באתגרים של הסכסוך הגלובלי בעולם שאחרי המלחמה ולצמצם סכסוכים בתוך ההמיספרה.
בראש הכנס הבינלאומי התשיעי של מדינות אמריקה, שנערך בבוגוטה בין מרץ למאי 1948, עמד מזכיר המדינה של ארצות הברית, ג'ורג' מרשל. מרשל הפציר בחברי הארגון להילחם בקומוניזם באמריקה. הכנס הביא להקמת ארגון מדינות אמריקה כפי שהוא מוכר כיום, באמצעות חתימה של עשרים ואחת ממדינות אמריקה על אמנת ארגון מדינות אמריקה ב-30 באפריל 1948. האמנה נכנסה לתוקף בדצמבר 1951. באותו כנס אומצה גם ההצהרה האמריקנית בדבר זכויות האדם וחובותיו. מזכ"ל האיחוד הפאן אמריקאי, אלברטו לראס קמארגו, היה למזכיר הראשון של האספה הכללית של ארגון מדינות אמריקה. המזכיר הכללי הנוכחי הוא לואיס אלמרגו, שהיה בעבר שר החוץ של אורוגוואי.
בפברואר 2010 נוסדה הקהילה של אמריקה הלטינית והמדינות הקריביות, אשר כוללת את כל המדינות החברות בארגון מדינות אמריקה מלבד ארצות הברית וקנדה, ומטרתה היא להוות בלוק חוסם למדיניותן שתי מדינות אלו.
2011: החזרת הונדורס לארגון עם שובו של סלאיה לנשיאות
2017: מועצת הארגון מצביעה בעד קיום כינוס מיוחד לדיון על המשבר הפוליטי והכלכלי בוונצואלה. בתגובה, ונצואלה מכריזה רשמית על פרישה מפעילות הארגון.[2]
2020: דו"ח של הארגון קובע שתוצאות הבחירות הכלליות בבוליביה ב-2019 זויפו. בעקבות ההחלטה והמחאה בבוליביה, התפטר אבו מוראלס מתפקידו כנשיא בוליביה. החלטת הארגון ספגה ביקורת,[3] אך הארגון עומד על תקפות ממצאיו.[4]
^בהחלטה משותפת של הארגון הוחלט לסלק את הונדורס מהארגון ב-2009 עקב ההפיכה הצבאית נגד הנשיא מנואל סלאיה. רק שנתיים לאחר מכן, כשהותר לסלאיה לשוב לשלטון הוחזרה המדינה למושבה באספה הכללית של ארגון מדינות אמריקה ב-2011
