אספירין

אספירין
Acidum acetylsalicylicum
נוסחת המבנה של אספירין
נוסחת המבנה של אספירין
ייצוג תלת-ממדי של נוסחת המבנה של אספירין
שם IUPAC
2-acetoxybenzoic acid
שמות מסחריים בישראל
אקמול פוקוס, אצטוסאל, אספירין, באפרד פירין, קרדיופירין, קרטיה, אקסידול, גודמד, מיקרופירין, טבעפירין
נתונים כימיים
כתיב כימי C9H8O4 
מסה מולרית 180.157
נתונים פרמוקוקינטיים
זמן מחצית חיים למנה של 300–650 מ"ג: 3.1–3.2 שעות
בטיחות
קטגוריית סיכון בהריון קטגוריית סיכון C (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C עריכת הנתון בוויקינתונים
מזהים
קוד ATC A01AD05, B01AC06, N02BA01 עריכת הנתון בוויקינתונים
מספר CAS 50-78-2
PubChem 2244
ChemSpider 2157
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית

אספירין (באנגלית: Aspirin) או חומצה אצטילסליצילית (באנגלית: acetylsalicylic acid; בראשי תיבות: ASA) היא אחת התרופות הידועות והנמכרות ביותר בכל הזמנים. האספירין הוא האב טיפוס של משפחת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (באנגלית Nonsteroidal anti-inflammatory Drugs או בקיצור NSAIDs). פעילותו הרפואית העיקרית היא בשיכוך כאב, אך הוא יעיל גם בהורדת חום הגוף, עיכוב היצמדות טסיות הדם (מניעת אגרגציה, מכונה לעיתים קרובות "דילול דם") ולכן משמש כתרופה נוגדת-קרישה, וכן בטיפול בדלקות כרוניות כגון דלקת מפרקים.

חשיבותו בהיסטוריה של הכימיה גדולה, בין השאר, בשל העובדה שזוהי התרופה הראשונה שסונתזה במעבדה; עד לסינתוזה, בשנת 1897, היו כל התרופות מבוססות על חומרים שנמצאו בטבע. ייצור האספירין מסמל את תחילתו של עידן הפרמקולוגיה והכימיה תרופתית במדעי הרוקחות בצורתם המודרנית ושל תעשיית התרופות.

מבנה כימי

שמו הטריוויאלי (אנ') של האספירין הוא חומצה אצטילסליצילית. שמו המדעי, לפי כללי IUPAC, הוא 2-אצטאוקסי-חומצה בנזואית. מהשם ומנוסחת המבנה עולה כי מולקולת האספירין היא טריפונקציונלית: יש בה שלוש קבוצות פונקציונליות. היא שייכת אם כן לשלוש קבוצות של תרכובות אורגניות: האחת היא טבעת בנזן, ולכן מולקולת האספירין היא ארומטית; השנייה היא קבוצת האצטיל הקשורה לטבעת בקשר אסטרי (COO), ולכן האספירין הוא אסטר; השלישית היא קבוצת קרבוקסיל (COOH) הקשורה לטבעת, ולפיכך האספירין הוא חומצה קרבוקסילית.

לקיומן של שלוש הקבוצות הפונקציונליות השפעה מכרעת על התגובות הכימיות שהתרופה מסוגלת להשתתף בהן, ולפיכך - על פעילותה הרפואית (ריבוי קבוצות פונקציונליות אינו מעיד בהכרח על יעילותה של תרופה; תרופות יעילות רבות מכילות קבוצה פונקציונלית בודדת).

אם מחליפים את קבוצת האצטיל שבמולקולת האספירין בקבוצת הידרוקסיל (OH), מקבלים חומצה סליצילית. גם לחומר זה פעילות רפואית הדומה לזו של האספירין. החומצה הסליצילית נמצאת בטבע, וכבר לפני כ-2,500 שנה היה ידוע שניתן להפיקה מקליפתם של עצי ערבה, עצי שדר וצמח העוקצנית. תרופות שבבסיסן חומצה סליצילית נקראות סליצילטים.

ייצור

את האספירין מייצרים באמצעות אסטור (או אסטריפיקציה) של חומצה סליצילית. החומצה מגיבה עם אנהידריד אצטי (שתי מולקולות של חומצה אצטית (חומצת חומץ) אשר חוברו יחדיו, תוך פליטת מולקולת מים) לקבלת אסטר (אספירין) וחומצה אצטית (מנגנון מפורט מטה). תגובה כימית פשוטה ומהירה זו נלמדת ונערכת בקורסים רבים בביולוגיה ובכימיה בבתי ספר ובאוניברסיטאות.

שיווק

אספירין הוא שם מסחרי של חברת באייר. החומר משווק בישראל גם בשמות: אצטוסאל (רקח), קרטיה (פריגו), מיקרופירין (דקסל), טבעפירין (טבע), גודמד (גרמזה), וכן בשילוב עם תרופות אחרות, כמו אספירין C, אקמול פוקוס, אקסדרין, אקסידול, אקסימול קאר, ספירט סליציל, סאליקרן, רדיאן בי ספריי, פראמול טרגט, סלאטאק ג'ל, קפאסל.[1] מכירות האספירין העולמיות נכון ל-2019 הוערכו בכשני מיליארד דולר.[2]

היסטוריה

עץ ערבה לבנה (Salix alba). הנוזל המצוי מאחורי קליפת עצי הערבה, עשיר בחומצה סליצילית ממנה מפיקים את האספירין.

הרופא היווני היפוקרטס (אבי הרפואה, על שמו נקראת שבועת היפוקרטס) הזכיר פעם אחת בכתביו את סגולותיה הרפואיות של קליפת עץ הערבה עבור יולדות, כבר במאה ה-5 לפנה"ס.[3] אזכורים דומים ניתן למצוא אצל השוּמֵרים, האשורים, המצרים והאינדיאנים באמריקה[דרוש מקור]. החומצה הסליצילית נקראת כך על שם עץ הערבה, ששמו הטקסונומי הוא סַליקס אָלבּה (Salix alba, מלטינית).

את החומצה הצליחו לבודד לראשונה הרוקח הצרפתי אנרי לרו (Henry Leroux) והכימאי האיטלקי רפאלה פיריה ב-1828. גם כימאים גרמניים הצליחו לבודדה ב-1839 מפרחי העוקצנית; על שם פרח זה קרוי האספירין (שמו הטקסונומי של הפרח - Spiraea ulmaria; התחילית "א" מסמלת את קבוצת האצטיל). החומצה שווקה החל מ-1874 כתרופה משככת כאבים במשך כמה עשרות שנים, אך היו לה תופעות לוואי לא נעימות: טעם מר במיוחד, אי-נוחות במערכת העיכול ושלשול. במנות גבוהות גרמה התרופה לעיתים אף למוות.

ב-1853 הצליח הכימאי הצרפתי שרל פרדריק גרהרדט (אנ') (Charles Frédéric Gerhardt) לסנתז נגזרת של חומצה סליצילית, אשר שימרה את הסגולות הרפואיות וביטלה את רוב תופעות הלוואי: חומצה אצטילסליצילית. החומר שהפיק גרהרדט (אשר מת שלוש שנים לאחר מכן) היה בלתי יציב ולא היה טהור מספיק.

רק למעלה מארבעים שנה לאחר מכן עלה בידי כימאי חברת באייר הגרמנית (פליקס הופמן Felix Hoffmann או היהודי ארתור אייכנגרין (אנ') Arthur Eichengrün - ראו בהמשך) לסנתז גרסה טהורה ויציבה של האספירין (11 ימים לאחר סינתוז האספירין, הצליח הופמן לסנתז חומר נוסף: דיאצטילמורפין, הידוע יותר כהרואין). חברת באייר (Bayer), שבה עבד הופמן, החלה לשווק את האספירין ב-1899 (שנה לפני כן החלה לשווק גם את ההרואין, ששווק עד 1924, עת התגלו סכנותיו והוא נאסר לשיווק).

האספירין, המיוצר כיום בכמות שנתית של כ-10,000 טון בארצות הברית לבדה (שווה ערך לכמות יומית של 30 מיליון טבליות),[4] הפך את חברת באייר, שמרכזה בעיר לברקוזן (Leverkusen) שליד קלן שבגרמניה, לאחת מחברות התרופות הגדולות בעולם.

ב-1949 פרסם הכימאי היהודי-גרמני ארתור אייכנגרין (Arthur Eichengrün) מסמך הטוען כי הוא זה שסינתז את האספירין לראשונה, בעת שעבד אף הוא בחברת באייר. הופמן, כך טען אייכנגרין, השתמש בתהליך שהוא (אייכנגרין) עצמו פיתח, ותפקידו היה בסך הכול לבחון את התרופה החדשה. אייכנגרין, ניצול השואה ששרד במחנה הריכוז טרזיינשטט, נפטר באותה השנה. במשך 50 שנה זכו טענותיו להתעלמות, עד שב-2000 פורסמו תגליות ועדויות חדשות על ידי הכימאי הסקוטי וולטר סניידר (Walter Sneader) מאוניברסיטת סטראת'קלייד שבגלאזגו, המראות שאכן היה זה אייכנגרין שהפיק את האספירין.[5] חברת באייר הכחישה טענה זו בהודעה לעיתונות; לטענתה הופמן היה ממציא התרופה, ואייכנגרין היה אחד החוקרים בחברה, ללא קשר להמצאתו של הופמן[6].

השם המסחרי "אספירין" נרשם על ידי חברת באייר בשנת 1899. כיום הוא משמש בציבור הרחב כעין שם גנרי לתרופה, המיוצרת על ידי יצרנים רבים בעולם.

פעילות רפואית

האספירין הוא בעיקרו משכך כאבים (תרופה אנלגזית). בנוסף, האספירין מסוגל להוריד את חום הגוף (אנטי-פּירֵטי), לדלל את הדם (אנטי-קרישתי) ולהילחם בדלקות ובכאבי מפרקים - ראומטיזם.

אחרי אוטם שריר הלב ("התקף לב") נהוג ביחידות טיפול נמרץ לתת לחולה מנה גדולה במיוחד של אספירין; טיפול זה מקטין את הסיכוי למוות. התרופה ניתנת גם לחולים שעברו ניתוח מעקפי לב או פתיחת עורקים חסומים באמצעות בלון; חסימה חוזרת של העורקים שנפתחו היא בעיה שכיחה לאחר פרוצדורות אלו, ואספירין מקטין את הסיכוי לכך. צריכה של גלולת אספירין אחת ליום מקטינה את הסיכוי ללקות בהתקף לב ושבץ מוחי כתוצאה מעיכוב הצמתת טסיות דם, אך בו בזמן מגדילה את הסיכון לדימומים ולתופעות לואי אחרות. לאור תופעות הלואי - ובעיקר הסיכון לדימום קשה, הוסרה בישראל ההמלצה להשתמש באספירין לכלל האוכלוסייה כתרופה למניעה ראשונית (כלומר למניעת אוטם ראשון) ב-2013.[7]

למרות חשיבותו הכימית הגדולה ושלל השפעותיו על גוף האדם, דרך פעולתו של האספירין בגוף פוענחה רק בשנת 1970. הרוקח הבריטי ג'ון ר. ויין (John Robert Vane) גילה, במחקר שזיכה אותו בפרס נובל ובתואר אבירות, באמצעות ניסויים בבעלי חיים,[8] שהאספירין "מעניק" את קבוצת האצטיל שלו לאנזים הנקרא ציקלואוקסיגנאז (COX) (אנ'). דבר זה מדכא לחלוטין את פעילותו של האנזים, והיא - ייצור פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאנים בגוף[דרוש מקור].

תרומבוקסאנים הם שומנים הנמצאים בטסיות הדם (תרומבוציטים). הם תורמים להצטברותן של הטסיות ועל ידי כך לקרישת הדם, וכן להצרת כלי הדם (וזוקונסטריקציה, Vasoconstriction), דבר שגם הוא תורם לקרישת הדם. דיכוי ייצורם על ידי האספירין תורם, אם כך, לדילול הדם. רוב התקפי הלב נגרמים כתוצאה מקרישי דם תועים, הנתקעים בעורקים צרים וחוסמים את מעבר הדם לשריר הלב.

במקרה של חשד לשבץ מוחי ובאירוע מוחי, אסור לתת אספירין כטיפול ראשוני לפני שהחולה מגיע לבית חולים, כיוון שאין אפשרות לדעת האם האירוע הוא מדימום (שבץ המורגי) או מחסימה (שבץ איסכמי) בעורקי המוח של החולה. החשש הוא שבמקרה של דימום, הדבר יגביר את הדימום, ועלול לגרום לבצקת קשה ובהמשך אף למוות.

פרוסטגלנדינים הם קבוצת הורמונים שומניים בעלי תפקידים מגוונים בגוף, שחלקם עדיין לא התגלו. בין השאר הם משתתפים בתהליך פיענוח הכאב על ידי המוח, גורמים להצרה או הרחבה של כלי הדם, לקרישה או דילול של הדם, להתכווצויות הרחם, לבקרה על טמפרטורת הגוף, לייצור הריר המגן על הדופן הפנימית של הקיבה מאנזימים מאכלים ומהחומציות החזקה השוררת באיבר זה, וכן להיווצרות דלקות במקרה של זיהום. דיכוי יצורם של הפרוסטגלנדינים תורם, אם כך, לשיכוך כאבים, לדילול הדם ולמניעת דלקות.

כאבי מפרקים כרוניים, למשל, נגרמים לעיתים קרובות כתוצאה מדלקת בסחוס שבין העצמות. האספירין מעכב את האנזים ציקלואוקסיגנאז מלסנתז פרוסטגלנדינים ובכך מונע היווצרות דלקת בסחוס.

האספירין נמכר ללא מרשם רופא. חברות רבות, ובראשן באייר, מנסות להחיות את המותג, אשר זוהרו דעך מעט במשך מאה שנות קיומו, ומשווקות כיום טבליות אספירין המכילות רכיבים נוספים, המשמשים להקלה בשיעול, הצטננות וכדומה.

תופעות לוואי

תופעות לוואי של אספירין

פירוט תופעות הלוואי המוכרות מופיע בעלון לצרכן של התרופה.[1] במשך השנים התברר שהאנזים ציקלואוקסיגנאז קיים בשתי גרסאות, הזהות זו לזו ב-65% מרצף חומצות האמינו המרכיבות אותן. האנזים הראשון, COX-1, אחראי לייצור הפרוסטגלנדינים שמווסתים את ייצור המוצין (Mucin), הריר המגן על דופן הקיבה; האנזים השני, COX-2, מייצר את הפרוסטגלנדינים שמווסתים את חום הגוף, את הכאב ואת הדלקות. אספירין מעכב את שני האנזימים בצורה שווה; לפיכך, תופעת הלוואי השכיחה ביותר של האספירין היא אי-נוחות במערכת העיכול, המגיעה עד כדי כיב קיבה (אולקוס) ודימום בקיבה (בדרך-כלל בנטילת מנות גדולות).

בשנים האחרונות הוקדש מחקר רב למציאת תרופות שיעכבו באופן ספציפי את COX-2, מבלי לפגוע בפעילותו של COX-1. מספר תרופות כאלו כבר משווקות כיום. סלקוקסיב (סלברקס - Celebrex, סלקוקס ועוד), למשל, משמשת נגד שגרון פרקים וראומטיזם. התרופה מעכבת את COX-2 פי 1,000 מאשר את COX-1; האנזים האחרון ממשיך, אם כן, לייצר את ריר הקיבה, ותופעת אי-הנוחות בקיבה כמעט ואינה קיימת. יחד עם זאת, מעכבי COX-2 רבים נמצאו מגבירים סיכון לאירועי לב ושבץ. לדוגמה: תרופה בשם ויאוקס התפרסמה בעקבות פרשת טיוח מידע בנושא והשימוש בה הופסק.

עקב פעילותו של האספירין למניעת קרישה ("דילול דם"), עלול להיווצר מצב של דימום מוגבר בכל אחד מאברי הגוף, כולל למשל שבץ מוחי המורגי, או דימום מוגבר בזמן הווסת אצל נשים וכן שטפי דם בעור. איבוד דם כתוצאה מנטילת אספירין עלול לגרום לחסר ברזל ולאנמיה.

תופעת לוואי נוספת, נדירה יותר, היא טיניטוס - "צלצול באוזניים". לעיתים מלווה התופעה באובדן שמיעה זמני, הנעלם כשמפסיקים ליטול את התרופה, ובמקרים קיצוניים עלול המצב להידרדר עד לכדי אובדן שמיעה קבוע.

נטילת אספירין עלולה לגרום התקפים קשים אצל חולי אסתמה, במיוחד עקב תגובה בין-תרופתית עם איבופרופן (Iboprufen), משכך כאבים מאותה משפחה. תופעה דלקתית נוספת העלולה להיגרם מאספירין היא תעוקת לב על שם פרינצמטאל (Prinzmetal's angina), שבה נוצר ספאזם (היצרות לא קבועה) של עורק כלילי עם פגיעה בשריר הלב.[9]

סינדרום ריי (Reye's syndrome), מחלה נדירה הגורמת נזק חמור לכבד ולמוח, נגרמת כנראה עקב נטילת אספירין בזמן מחלה נגיפית, כגון אבעבועות רוח או שפעת. במבוגרים המחלה חולפת בדרך-כלל אחרי כשבועיים, מבלי להותיר נזק. אצל ילדים עלול להיווצר נזק תמידי למוח. קיימת אף סברה, שאחד הגורמים לתמותה המוגברת במגפת השפעת הספרדית, היה שימוש נרחב באספירין במינונים גדולים מאד.[10] מחקר אחר הראה שאף על פי ש-90% מהלוקים במחלה אכן נטלו אספירין לפני כן, רק 0.1% מהילדים שנטלו אספירין לקו במחלה[דרוש מקור]. בנוסף, נראה שאחד הגורמים למחלה הוא תורשתי, שכן הסיכוי ללקות בה גובר אם קרוב משפחה כבר לקה בה בעבר.

חברות התרופות ממליצות על נטילת אספירין לבוגרים בני 18 ומעלה בלבד. במדינות מסוימות (בריטניה, למשל) אסור לנערים ולילדים מתחת לגיל 16 ליטול אספירין[דרוש מקור].

כשני אנשים מתוך 1,000 אלרגיים לאספירין, ועלולים לחוות פריחה והתנפחות באזור הפנים, וכן התקפים נשימתיים[דרוש מקור].

במחקר משנת 2011 נטען כי עיכוב של ציטוקינים על ידי משככי כאבים מסוג NSAIDs, ובהם אספירין, עשוי לפגוע בפעילות האנטי-דיכאונית של תרופות ממשפחת ה-SSRI.[11]

בניסוי קליני מבוקר הקצאה אקראית בשם ASPREE, שהסתיים בשנת 2014, נמצא כי אספירין (במינון נמוך) גרם לשיעור מוגבר של נפילות חמורות אצל בני ובנות 70 שנים ומעלה.[12]

אספירין בצמחים וכיוון מחקר עתידי

לאור העובדה שהחומצה הסליצילית התגלתה בצמחים, נעשו ניסיונות לברר את השפעת מתן החומר לצמחים, ממקור חיצוני. התגלה שריסוס בחומצה אצטיל סליצילית על עלי שעועית מעלה את עמידות הצמח לקור.[13] מחקר נוסף בוצע בזרעים של צמחי בר המשמשים לשיקום מחצבות ושטחי מרעה טבעי. המחקר הראה שהשרית זרעים בתמיסת אספירין גרם להתפתחות צמחים עמידים יותר, ולכן מתאימים יותר להתחדשות אקולוגית. [14] מחקרים קודמים הצביעו על מעורבות החומצה הסליצילית במנגנוני הגנה של צמחים כנגד גורמי מחלות. הזרקת תמיסת אספירין לצמחי טבק מנע התפתחות של וירוס מוזיקת הטבק בצמחים אלה.[15]קבוצת מחקר מחברת סיבה גאיגי (אנ') גילתה עליה ביצור חומצה סליצילית בצמחי מלפפון עמידים למחלות, כאשר אלה הותקפו על ידי פתוגנים. בעקבות זאת עלתה השערה כי החומצה הסליצילית היא הורמון צמחי המסייע להגנה מפני מחלות בצמחים, ונעשים ניסיונות לפתח חומרים ממשפחת האספירין אשר יפעילו את העמידות הטבעית כנגד מזיקים שונים.[16]

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא אספירין בוויקישיתוף

הערות שוליים

  1. ^ משרד הבריאות, מאגר התרופות, באתר data.health.gov.il
  2. ^ Research and Markets ltd, Global Aspirin Market - Forecasts from 2020 to 2025, www.researchandmarkets.com (באנגלית)
  3. ^ Hippocrates, Emile Littre, Oeuvres completes, Paris: J. B. Bailliere, 1839
  4. ^ Anita Soni, Statistical Brief #179: Aspirin Use among the Adults U.S., AHRQ-אתר משרד הבריאות האמריקאי
  5. ^ Walter Sneader, The discovery of aspirin: a reappraisal, National Library of Medicine, ‏דצמבר 2000
  6. ^ Viele Medikamente von Bayer haben ihren Ursprung in Wuppertal, באתר Viele Medikamente von Bayer haben ihren Ursprung in Wuppertal, ‏20 בספטמבר 2022 (בגרמנית).
  7. ^ פרופ' חוה טבנקין וד"ר אמנון להד, הנחיות קליניות. המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא: קידום בריאות ורפואה מונעת, ההסתדרות הרפואית בישראל, איגוד רופאי המשפחה בישראל, 2013
  8. ^ מחקרו של ויין בוצע על בעלי חיים: "Aspirin". AnimalResearch.info. נבדק ב-2017-07-03.
  9. ^ A. Young Lim, Taek Kyu Park, Sung Woo Cho, Min Seok Oh, Clinical implications of low-dose aspirin on vasospastic angina patients without significant coronary artery stenosis; a propensity score-matched analysis, International Journal of Cardiology 221, 2016-10-15, עמ' 161–166 doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.195
  10. ^ Karen M. Starko, Salicylates and pandemic influenza mortality, 1918-1919 pharmacology, pathology, and historic evidence, Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 49, 2009-11-01, עמ' 1405–1410 doi: 10.1086/606060
  11. ^ Jennifer L. Warner-Schmidt, Kimberly E. Vanover, Emily Y. Chen, John J. Marshall, Paul Greengard, Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108, 2011-05-31, עמ' 9262–9267 doi: 10.1073/pnas.1104836108
  12. ^ Anna L. Barker, Renata Morello, Le Thi Phuong Thao, Ego Seeman, Stephanie A. Ward, Kerrie M. Sanders, Robert G. Cumming, Julie A. Pasco, Peter R. Ebeling, Robyn L. Woods, Rory Wolfe, Sundeep Khosla, Sultana Monira Hussain, Kathlyn Ronaldson, Anne B. Newman, Jeff D. Williamson, John J. McNeil, Daily Low-Dose Aspirin and Risk of Serious Falls and Fractures in Healthy Older People, JAMA Internal Medicine 182, 2022-12-01, עמ' 1289 doi: 10.1001/jamainternmed.2022.5028
  13. ^ Mona H. Soliman, Acetylsalicylic acid enhance tolerance of Phaseolus vulgaris L. to chilling stress, improving photosynthesis, antioxidants and expression of cold stress responsive genes, Bot. Stud. 59:6, 2018
  14. ^ Curtin University Staff, Aspirin takes the headache out of ecological restoration, ScienceDaily, ‏יוני 2021
  15. ^ Jocelyn Malamy et al., Salicylic Acid: A Likely Endogenous Signal in the Resistance Responce of Tobacco to Viral Infection, Science 250, 1990, עמ' 1002-1004
  16. ^ Paul Simons, Aspirin helps the garden grow, New Scientist, 1991

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

Read other articles:

Charles Brinley

Charles BrinleyKartu lobi untuk The White Outlaw (1925) yang menampilkan Jack Hoxie, Charles Brinley, Marceline Day, dan William WelshLahir(1880-11-15)15 November 1880Yuma, Arizona, Amerika SerikatMeninggal17 Februari 1946(1946-02-17) (umur 65)Los Angeles, California, Amerika SerikatPekerjaanPemeranTahun aktif1913-1939 Charles Brinley (15 November 1880 – 17 Februari 1946) adalah seorang pemeran Amerika Serikat pada era film bisu.[1] Ia tampil dalam 140 film ...

 

 

سفارة كوريا الشمالية في بولندا

سفارة كوريا الشمالية في بولندا كوريا الشمالية بولندا الإحداثيات 52°11′47″N 21°02′48″E / 52.196388888889°N 21.046758333333°E / 52.196388888889; 21.046758333333 البلد بولندا  المكان وارسو  الاختصاص بولندا  الموقع الالكتروني الموقع الرسمي تعديل مصدري - تعديل   سفارة كوريا الشمالية في بو...

 

 

Gunung Judi

Jūdī, Cudi, Cûdî, QardūPegunungan dilihat dari Şırnak.Titik tertinggiKetinggian2.089 m (6.854 ft)Koordinat37°22′10″N 42°20′39″E / 37.36944°N 42.34417°E / 37.36944; 42.34417Koordinat: 37°22′10″N 42°20′39″E / 37.36944°N 42.34417°E / 37.36944; 42.34417 GeografiJūdī, Cudi, Cûdî, QardūProvinsi Şırnak, Wilayah Anatolia Tenggara, TurkiTampilkan peta TurkeyJūdī, Cudi, Cûdî, QardūJūdī, Cudi, C�...

Lingen, Germany

For the English village, see Lingen, Herefordshire. Town in Lower Saxony, GermanyLingen (Ems) TownReformed church mirrored in the Kornblume windows Coat of armsLocation of Lingen (Ems) within Emsland district Lingen (Ems) Show map of GermanyLingen (Ems) Show map of Lower SaxonyCoordinates: 52°31′23″N 7°19′23″E / 52.52306°N 7.32306°E / 52.52306; 7.32306CountryGermanyStateLower SaxonyDistrictEmslandGovernment • Lord mayor (2018–23) Dieter Kr...

 

 

Storia degli Stati Uniti d'America

Voce principale: Stati Uniti d'America. Disambiguazione – Se stai cercando il saggio di André Maurois, vedi Storia degli Stati Uniti d'America (Maurois). Questa voce è parte della serieStoria degli Stati Uniti d'America Nativi americani Civiltà precolombiane Periodo coloniale 1776-1789 1789-1849 1849-1865 1865-1918 1918-1945 1945-1964 1964-1980 1980-1988 1988-presente Regioni storiche degli Stati Uniti d'America Questo box: vedi • disc. • mod. La storia degl...

 

 

Storo

Storo Administration Pays Italie Région Trentin-Haut-Adige  Province Trentin   Code postal 38089 Code ISTAT 022183 Code cadastral I964 Préfixe tel. 0465 Démographie Gentilé storesi Population 4 517 hab. (31-10-2021) Densité 72 hab./km2 Géographie Coordonnées 45° 51′ 00″ nord, 10° 35′ 00″ est Altitude Min. 409 mMax. 409 m Superficie 6 288 ha = 62,88 km2 Divers Saint patron San Floriano F...

Ангерона

статуя Ангероны во дворце Шёнбрунн в Вене. Ангеро́на (лат. Angerona или Angeronia) — в римской мифологии богиня, изображавшаяся с прижатым к губам пальцем. Её значение было неясно самим древним римлянам. Ангерону связывали с манами, таинственными силами, утешением в горе, исц...

 

 

Thé

Pour les articles homonymes, voir Thé (homonymie). Peinture de 1825 représentant la production du thé dans le sud de la Chine, figurant les plantations, la manufacture et la vente à des négociants hollandais, Musée national du Danemark. Le thé est une boisson aromatique préparée par infusion des feuilles séchées du théier, un arbuste à feuilles persistantes originaire des piémonts orientaux de l'Himalaya (Assam, Yunnan, nord du Myanmar et de la Thaïlande). Cette boisson aqueus...

 

 

Road 78 (Iran)

Road 78جاده 78Route informationLength647 km (402 mi)Major junctionsFromYasuj, Kohgiluyeh and Boyer-AhmadRoad 55Major intersections Road 65 Road 71ToRavar, Kerman Road 91 LocationCountryIranProvincesKohgiluyeh and Boyer-Ahmad, Fars, Yazd, KermanMajor citiesEqlid, FarsAbarkuh, YazdYazd, Yazd Highway system Highways in Iran Freeways Road 78 is a second class road in Iran connecting Yasuj to Yazd via Road 65 southern Abadeh.[1] References ^ نقشه راه‌های ا�...

Linea Tees-Exe

Linea Tees-Exe La linea Tees-Exe è una linea immaginaria nord-est-sud-ovest che può essere tracciata su una mappa della Gran Bretagna che divide approssimativamente l'isola in regioni di pianura e di montagna. La linea collega la foce del fiume Tees tra Redcar e Hartlepool nel nord-est dell'Inghilterra con la foce del fiume Exe nel Devon nel sud-ovest. A sud ed est di questa linea il paesaggio, pur non essendo sempre pianeggiante, è certamente più basso ed è caratterizzato da rocce sedim...

 

 

Peter Lacy

Russian Military Commander (1678–1751) Not to be confused with Peter Lacy (Lord Privy Seal). GrafPeter von LacyPeter Lacy by Johann Jacob HaidGovernor of RigaIn office1729–1740Commander Saint Petersburg and Veliky NovgorodIn office1725–1728 Personal detailsBornPierce Edmond de Lacy(1678-10-30)30 October 1678Killeedy, County Limerick, IrelandDied30 April 1751(1751-04-30) (aged 72)Governorate of Livonia, Russian EmpireResting placePrivate estateSpouseMaret Philippine Martha von Funck...

 

 

Dani Giménez

Spanish footballer For other people named Daniel Giménez, see Daniel Giménez (disambiguation). Not to be confused with Dani Jiménez. In this Spanish name, the first or paternal surname is Giménez and the second or maternal family name is Hernández. Dani Giménez Giménez playing with Betis in 2015Personal informationFull name Daniel Giménez HernándezDate of birth (1983-07-30) 30 July 1983 (age 40)Place of birth Vigo, SpainHeight 1.82 m (6 ft 0 in)Position(s)...

هنود

هنودمعلومات عامةنسبة التسمية الهند التعداد الكليالتعداد قرابة 1.21 مليار[1][2]تعداد الهند عام 2011ق. 1.32 مليار[3]تقديرات عام 2017ق. 30.8 مليون[4]مناطق الوجود المميزةبلد الأصل الهند البلد الهند  الهند نيبال 4,000,000[5] الولايات المتحدة 3,982,398[6] الإمار...

 

 

Повітряні сили Збройних сил України

Ця стаття потребує додаткових посилань на джерела для поліпшення її перевірності. Будь ласка, допоможіть удосконалити цю статтю, додавши посилання на надійні (авторитетні) джерела. Зверніться на сторінку обговорення за поясненнями та допоможіть виправити недоліки. Мат...

 

 

Kourtney and Kim Take New York

American reality television series Kourtney and Kim Take New YorkGenreRealityStarring Kourtney Kardashian Kim Kardashian Opening themeI'm in New York Trickby LMFAOCountry of originUnited StatesOriginal languageEnglishNo. of seasons2No. of episodes20ProductionExecutive producers Ryan Seacrest Jonathan Murray Jeff Jenkins Gil Goldschein Russell Jay Melissa Bidwell Kris Jenner Camera setupSingleRunning time 23 minutes(Season 1) 42 minutes(Season 2) Production companies Bunim/Murray Productions R...

Ministry of Foreign Affairs (North Korea)

North Korean government ministry Ministry of Foreign AffairsAgency overviewFormedSeptember 8, 1948 (1948-09-08)TypeGovernment MinistryJurisdictionGovernment of North KoreaMinister responsibleChoe Son-hui, Minister of Foreign AffairsParent agencyCabinetWebsitewww.mfa.gov.kp Ministry of Foreign Affairs of the Democratic People's Republic of KoreaChosŏn'gŭl조선민주주의인민공화국 외무성Hancha朝鮮民主主義人民共和國 外務省Revised RomanizationJoseon Minju...

 

 

San Luis Potosí

This article is about the Mexican state. For that state's capital city, see San Luis Potosí (city). For the Bolivian city, see Potosí. For the football team, see San Luis F.C. State of Mexico State in MexicoSan Luis PotosíStateFree and Sovereign State of San Luis PotosíEstado Libre y Soberano de San Luis Potosí (Spanish) Coat of armsState of San Luis Potosí within MexicoCoordinates: 22°36′N 100°26′W / 22.600°N 100.433°W / 22.600; -100.433CountryMexicoCapi...

 

 

乔冠华

乔冠华 中华人民共和国外交部部长 中国人民对外友好协会顾问 任期1974年11月—1976年12月总理周恩来 → 华国锋前任姬鹏飞继任黄华 个人资料性别男出生(1913-03-28)1913年3月28日 中華民國江蘇省盐城县逝世1983年9月22日(1983歲—09—22)（70歲） 中华人民共和国北京市籍贯江蘇鹽城国籍 中华人民共和国政党 中国共产党配偶明仁（1940年病逝） 龚澎（1970年病逝） 章含�...

2018 UEC European Track Championships – Women's 500 m time trial

Women's 500 m time trial at the 2018 UEC European Track ChampionshipsVenueSir Chris Hoy Velodrome, GlasgowDate6 AugustCompetitors15 from 10 nationsWinning time33.285Medalists  Daria Shmeleva   Russia Olena Starikova   Ukraine Miriam Welte   Germany← 20172019 → 2018 UEC EuropeanTrack ChampionshipsSprintmenwomenTeam sprintmenwomenTeam pursuitmenwomenKeirinmenwomenOmniummenwomenMadisonmenwomenTime trialm...

 

 

Maria Downey

First lady of California (1860-1862) Maria Downey7th First Lady of CaliforniaIn officeJanuary 14, 1860 – January 10, 1862Preceded bySophie LathamSucceeded byJane Stanford Personal detailsBornMaría de Jesús Jacinta Guirado(1836-09-10)September 10, 1836Los Angeles, California, U.S.DiedJanuary 29, 1883(1883-01-29) (aged 46)Tehachapi, California, U.S.Spouse John G. Downey ​(m. 1852)​ Maria Downey (née María de Jesús Jacinta Guirado; 10 September 1...