בטרם נכנסה לחיים הפוליטיים עבדה קלארק כמומחית לרפואת ילדים והכשירה את תושבי הקהילה להעניק טיפול רפואי לילדים. מאוחר יותר שימשה כעוזרת עבור ולמאנט מונטגומרי (אנ'), חברת הסנאט של מדינת ניו יורק, ועבור חברת האספה המדינתית ברברה קלארק, שתיהן נציגות קווינס בבית המחוקקים. קלארק עבדה גם כמנהלת פיתוח עסקי ב"תאגיד הכלכלי לפיתוח כלכלי של הברונקס" והתמקצעה בתחום העסקים[2]. בשנת 2001 נבחרה קלארק לנציגת מחוז הבחירה ה-40 במועצת העירייה של ניו יורק. היא החליפה בתפקיד את אמה, שייצגה את ברוקלין במועצה[3]. היא נתנה את חסותה להחלטות של העירייה אשר התנגדו ליציאה אל מלחמת עיראק, מתחה ביקורת על חוק הפטריוט וקראה לביטול פדרלי של עונש המוות בארצות הברית. קלארק נודעה כמבקרת חריפה של ממשל הנשיא ג'ורג' ווקר בוש, והתנגדה לקיצוצי הממשל בתקציבי תוכניות ומיזמים ששמו פעמיהם לזכויות נשים ולמיגור העוני. היא המשיכה לדבוק בהתנגדותה למדיניותו של בוש גם כשנבחרה לקונגרס, כאשר הצביעה נגד הרחבת הוראות חוק הפטריוט לאחר היבחרו של ברק אובמה לנשיאות.
ב-2004 התמודדה קלארק נגד אוונס בבחירות מקדימות שהתקיימו במפלגה הדמוקרטית אך היא הפסידה כשגרפה כ-29% בלבד. לאחר בחירות אלה פרש אוונס מהחיים הפוליטיים, ובמאי 2006 התגברו סיכוייה של קלארק להחליף את אוונס אחרי שמועמד אחר ממוצא קריבי פרש מהמירוץ לקונגרס. באוגוסט אותה שנה דיווחו העיתונים "Crain Communications" ו"ניו יורק דיילי ניוז" כי מסמכים של אוברלין קולג' הצביעו על כך שקלארק לא השלימה את לימודיה הגבוהים, בניגוד לדברי מטה הבחירות שלה[4]. קלארק טענה תחילה כי חשבה שהרוויחה מספיק נקודות זכות על מנת לסיים את לימודיה באוברלין, ואז מאוחר יותר גרסה כי השלימה את לימודי התואר תוך השתתפות בקורסים במכללת מדגר אוורס. ב-12 בספטמבר זכתה במועמדות המפלגה הדמוקרטית, וביום הבחירות גברה על סטיבן פינגר, מועמד המפלגה הרפובליקנית, עם כ-89% מקולות הבוחרים. ב-3 בינואר2007 קלארק הושבעה לתפקידה.
