סלומה, אחות יחידה בין חמישה בנים, נולדה בסנקט פטרבורג לקצין ממוצא רוסי-הוגנוטי, גוסטב לודוויג פון סלומה, וללואיז פון סלומה (ווילם). היא זכתה להשכלה שחרגה בהיקפה ממה שנהגו נשים טיפוסיות באותה תקופה וסביבה. בגיל 17 שכנעה סלומה את הכומר ההולנדי הנדריק גִיוֹ, שהיה מבוגר ממנה ב-25 שנה, ללמדה תאולוגיה, פילוסופיה, דתות העולם וספרותצרפתית וגרמנית. גִיוֹ התאהב בה נואשות ותכנן להתגרש מאשתו ולשאת את סלומה לאישה, אך היא החליטה לנסוע ביחד עם אמה לציריך כדי לרכוש השכלה אקדמית. המסע נועד גם להיטיב עם בריאותה של לו, שכבר אז סבלה משיעולים מדממים.
כשלו הייתה בת 21 לקחה אותה אמה איתה לרומא. בסלון ספרותי בעיר פגשה לוּ את פאול ריי, סופר ומהמר כפייתי, והציעה לוֹ להצטרף אליה לקומונה אקדמית. כעבור חודשיים שכנעה אותו לוּ לקבל אותה כחברה. ב-13 במאי1882 שכנעה לו גם את פרידריך ניטשה, ידידו של ריי, להצטרף לקומונה. לאחר שנים סלומה כתבה מחקר שנוי במחלוקת: "פרידריך ניטשה בעבודתו" (1894), על אישיותו של ניטשה והפילוסופיה שלו.
השלושה טיילו ביחד עם אמה של סלומה ברחבי איטליה וחיפשו מקום להקים בו את הקומונה. מערכת היחסים בין השלושה הייתה אמביוולנטית, כרוכה בידידות וקנאה עזה: "מן הסתם, התקשו שני הגברים עד מאוד לעדן את יחסי היריבות שביניהם או להסוותם[1]". כשהגיעו ללייפציג באוקטובר, נפרדו לוּ ו ריי מניטשה - לאחר ריב בין סלומה לניטשה, שבו לוּ התעקשה שניטשה מאוהב בה ללא תקנה. הפרשה הונצחה בספר "כשניטשה בכה".
למרות זאת ניטשה כתב אודותיה: "מכל הכרויותיי, זו עם העלמה סלומה היא היקרה ורבת התוצאות ביותר. רק בעקבות היכרות זו בשלתי דיי בשביל הזרתוסטרא שלי- - - לו היא היצור המחונן המהורהר ביותר שניתן להעלות על הדעת". לו ו ריי הקימו משק בית בברלין וחיו ביחד שנים ספורות בטרם נישאה לחוקר הבלשנות קארל פרידריך אנדריאס. חרף התנגדותה המוצהרת לנישואין, ולמרות שיתופי הפעולה (ופרשיות האהבה) שחוותה עם גברים שונים, לו ואנדריאס נשארו נשואים מ-1887 ועד מותו ב-1930. לאנדריאס נולדה בת מסוכנת הבית שלהם - ולו אימצה את הילדה לחיקה, כאילו הייתה זו בתה שלה.
הביוגרף שלה, היינץ פרידריק פטרס[1] תיאר אותה כך: "היא הייתה בעת ובעונה אחת אגוצנטרית ונדיבה ביותר ביחסה לזולת, עד כדי חוסר אחריות. מאחר שהייתה נאמנה לעצמה ללא סייג, היא לא הייתה מסוגלת להיות נאמנה לאיש מלבדה. נאמנות לשם נאמנות הייתה זרה לה. היא הייתה מכנה זאת בגידה בעצמה."
לו סלומה הייתה כותבת פורייה וחיברה מספר רומנים, מחזות ומסות שלא זכו לפרסום רב, והייתה גם פמיניסטית יצירתית. במהלך נישואיה היא ניהלה פרשיות אהבה והתכתבויות עם העיתונאי הגרמני גיאורג לבדור, עם המשורר הגרמני ריינר מריה רילקה שהעיד עליה: "לו הייתה אחד האנשים המופלאים ביותר שנקרו בדרכי... לולא השפעתה של אשה יוצאת דופן זו לא הייתה התפתחותי מסוגלת ללכת בדרכים שהוליכו לכל כך הרבה דברים". על רילקה כתבה ספר זכרונות פסיכואנליטי, בין היתר עם ויקטור טאוסק והפסיכואנליטיקאי הווינאי זיגמונד פרויד. עדויות רבות מקשרים אלה כונסו בספרה "במבט לאחור" (Looking Back).
לו סלומה חוותה יותר מפעם אחת את כוחה הרה הגורל של האהבה, והגיעה למסקנה שיש לחקור את הכח הזה בלא רגשי אשם או גילויי צניעות מזויפים. היא גרסה שהמשיכה המינית היא הצורך הגופני הראשון במעלה של האדם: רגש המין הופך להתרגשות; הדבר מוביל לאידיאליזציה הרומנטית של האהבה ולשאיפה שזו תהיה נצחית. אנו תובעים מאהובנו נאמנות עולם. אך בפועל, כל צורכיהם של בעלי החיים מסופקים במהירות, והם משתוקקים תמיד לשינוי.[1]
הפסיכותרפיסט השוודי שהציג אותה בפני פרויד היה פול ביירה. ביירה היה נשוי וצעיר מלו בחמש עשרה שנה, אך כמו מרבית הגברים, גם הוא התאהב בה ממבט ראשון. תוך זמן קצר היו לנאהבים וידעו תקופה קצרה של אושר לוהט. באחרית ימיו תיאר אותה ביירה: "היה לה הכשרון לחדור למוחו של הגבר שהיא אהבה. נדמה, שכושר הריכוז האדיר שלה ליבה את הלהבה האינטלקטואלית של בן זוגה. בכל שנותי הארוכות לא פגשתי אדם שהבין אותי מהר כל כך... נוסף על כך הייתה מידה מדהימה של כנות בכושר הביטוי שלה. היא דנה בענייניה האינטימיים ביותר בנון-שלנטיות גדולה מאין כמוה".[1]
היחסים בין לו סלומה לפרויד הלכו והתהדקו במשך השנים, חרף מחלוקות של ממש. בלא דעת נגררה גם לעימות בין פרויד לאדלר. למרות שהיחסים בין שני האישים וחסידיהם נותקו, עדיין המשיכה להשתתף בהרצאות של כל אחד מהם.
עבודתה הספרותית והפסיכואנליטית זכתה לפופולריות כה גדולה בגטינגן, העיר הגרמנית שבה בילתה את שנות חייה האחרונות, עד שהגסטפו המתין זמן מה לאחר מותה ממחלת דם ב-1937 - ורק אז העלה באש את ספרייתה.
נאמר שבשעות האחרונות לחייה, היא אמרה שכשהניחה למחשבותיה לשוטט, לא מצאה איש פרט למוות.
לו סלומה חיברה 15 רומנים ומסות עיוניות, כגון "דמויות הנשים אצל הנריק איבסן" (1892), ועוד.