הדרך נסללה לראשונה באופן חפוז ב־1929 מצומת העמקים ועד תל מגידו, לכבוד ביקור מתוכנן של ג'ון ד' רוקפלר בחפירות הארכאולוגיות במגידו[3][2], שלא יצא לבסוף אל הפועל[4]. הכביש יוחד לשימוש של החופרים במגידו בלבד, ונאסר השימוש בו למטרות אחרות. עם זאת, הותר לחברי משמר העמק (השוכנת בסמוך מאוד לדרך) להשתמש בכביש ברכב של הקיבוץ[5]. בין השנים 1932–1936 נסלל הכביש מחדש לשימוש כלל הנהגים[6], דבר שקיצר את מרחק הנסיעה בין חיפה לתל אביב ב־35 ק"מ. במהלך המרד הערבי הגדול סבלו הנוסעים בכביש מירי מצד הכפרים הערביים לאורכו, והשלטונות הבריטיים הטילו על הכפרים קנסות שנועדו לממן כוחות משטרה לשמירת הכביש[7]. מאוחר יותר, עם סלילת כביש 4 במישור החוף, עברה התנועה הבין-עירונית לכביש זה, ופחתה חשיבותו של כביש 66. כינויו של הכביש בתקופה זו היה 'כביש מגידו', או 'כביש חיפה-ג'נין'.
במהלך מלחמת העצמאות שימש הכביש את צבא ההצלה בבואו מג'נין לקרב משמר העמק. בתום המלחמה, עבר קו הגבול בין ישראל לירדן באמצע הכביש, בסמוך לג'למה, והכביש חולק לשני חלקים נפרדים. הכביש שנותר בשטחה של ישראל הפך מכביש ראשי בין ג'נין לחיפה לכביש אזורי בשימוש מועט ובתחזוקה לקויה. בעת ביקור האפיפיור פאולוס השישי בישראל בינואר 1964, נפתח בנקודת הגבול בין שני חלקי הכביש מעבר גבול מיוחד, בו עבר האפיפיור מירדן לישראל[8]. במלחמת ששת הימים שימש הכביש כציר פריצה של חטיבה 45 למבואותיה המערביים של ג'נין, ולכיוון עמק דותן. לאחר סיום המלחמה שב ואוחד הכביש לקשר בין חיפה ואזור ג'נין, ממנו הגיעו פועלים פלסטינים רבים לעבודה בישראל. ביולי 1968 דווח על כוונה לשקם את הכביש[9], ששימש את יישובי העמק[10].
במהלך השנים מוספר חלקו הצפוני של הכביש (בין צומת העמקים לצומת התשבי) ככביש 70, בעוד חלקו הדרומי (מצומת התשבי ועד ג'נין) מוספר ככביש 66. עבודות שונות שנעשו במלך השנים גרמו לכך שכיוונה של צומת העמקים שונה, כך שהמסלול הישר עובר מחיפה ליוקנעם, בעוד צומת התשבי שונתה כך שהמסלול הישר עובר מצומת העמקים לכביש נחל תות (ואדי מילק). בסמוך לצומת התשבי נסלל מעקף צפוני קצר כתחליף למעבר בתוך יקנעם.
נכון לשנת 2022, מספר צמתים לאורך הכביש שודרגו והותקנו בהם רמזורים - צומת הזורע, צומת מדרך עוז וצומת היוגב. שדרוג צומת משמר העמק נמצא בעיצומו, לקראת הרחבת הצומת והתקנת רמזורים. בנוסף, הותקן מעקה הפרדה לאורך רוב תוואי הכביש בין צומת התשבי לצומת מגידו.
בחודש אוקטובר 2022, הכריזה שרת התחבורה מירב מיכאלי על הוספת פרויקט שדרוג כביש 66 לתוכנית החומש של משרד התחבורה, והקצאת תקציב של 120 מיליון ש"ח.[11]