חזית סטלינגרד הוקמה בהוראת הסטאבקה ב-12 ביולי 1942. מפקדה הראשון היה מרשל סמיון טימושנקו. טימושנקו פיקד קודם לכן על החזית הדרום-מערבית, והכוחות שבפיקודו ספגו אבדות כבדות כל כך עד שהפיקוד הסובייטי נאלץ לפרק את החזית. חזית סטלינגרד כללה במקור 3 ארמיות, שהועברו עליה מעתודת הסטאבקה (הארמיות ה-62, ה-63, וה-64), שתי ארמיות טנקים שנמצאו בתהליך הקמה (ה-1 וה-4), ושרידים של 4 ארמיות שהשתייכו במקור לחזית הדרום-מערבית (הארמיות ה-21, ה-28, ה-51 וה-57). בין יחידות החזית התפרסמה במיוחד הארמייה ה-62 בפיקודו של וסילי צ'ויקוב שהגנה על העיר סטלינגרד במהלך המתקפה הגרמנית על העיר (ספטמבר-נובמבר 1942).
בעת הקמת חזית סטלינגרד, היא נדרשה להגן על חזית ברוחב 520 ק"מ ממערב לעיקול נהר הדון. כתוצאה מהאבדות הכבדות שספג הצבא האדום במהלך קרב חרקוב השני, ובשלב הראשון של מתקפת הקיץ הגרמנית בדרום רוסיה, נהנו הכוחות הגרמניים שתקפו את החזית מעדיפות גדולה בכוח אדם ובציוד. כוחות החזית לא הצליחו לעצור את התקדמות הארמייה השישית הגרמנית ונאלצו לסגת אל הגדה המזרחית של הדון לאחר שספגו אבדות כבדות. ב-21 ביולי הוחלף טימושנקו על ידי גנרל וסילי גורדוב, שמונה למפקד החזית החדש, אך השינויים בפיקוד לא שיפרו את מצבה של החזית.
בגלל הנסיגה ושינויים בפריסת הכוחות גדל רוחב החזית שנדרשה לתפוס חזית סטלינגרד לכדי 800 ק"מ בקירוב, ולכן החליט הפיקוד הסובייטי בראשית אוגוסט לפצל אותה לשניים. הארמיות שהחזיקו בשטח מדרום לנהר דונסקאיה צאריצה הועמדו תחת פיקוד החזית הדרום-מזרחית במטרה לעצור את התקדמות ארמיית הפאנצר הרביעית לסטלינגרד מכיוון דרום. חזית סטלינגרד נדרשה לעצור את התקדמות הארמייה ה-6 לסטלינגרד מכיוון צפון ומערב. לאחר פריצת הארמייה ה-6 אל נהר הוולגה מצפון לסטלינגרד בסוף אוגוסט 1942, קיבלה חזית סטלינגרד את האחריות על קו החזית מצפון לעיר, וניהלה שורת התקפות נגד כושלות כנגד האגף השמאלי של אגד הכוחות הגרמני שתקף את סטלינגרד. ב-30 בספטמבר 1942 שונה שמה של החזית ל"חזית הדון" ואילו החזית הדרום-מזרחית, שכללה את הארמייה ה-62, קיבלה את השם "חזית סטלינגרד". מפקד החזית היה קולונל גנרלאנדריי יריומנקו, וסגנו לעניינים פוליטיים היה ניקיטה חרושצ'וב. החזית הייתה אחראית על הזרמת אספקה ותגבורות לארמייה ה-62 בסטלינגרד, וכוחות האוויר והארטילריה שהופעלו על ידי מפקדת החזית סייעו לארמייה לבלום את המתקפה הגרמנית בתוך העיר.
במהלך מתקפת הנגד באזור סטלינגרד בנובמבר 1942 (מבצע אורנוס) שימשה החזית כזרוע הדרומית של תנועת המלקחיים הסובייטית, שכיתרה את הכוחות הגרמניים באזור סטלינגרד, והביסה את הארמייה הרומנית הרביעית שעמדה מולה. ערב מתקפת הנגד כללה החזית 5 ארמיות (הארמיות ה-62, ה-64, ה-57, ה-51 וה-28), 2 קורפוסים ממוכנים וקורפוס פרשים. במחצית השנייה של דצמבר 1942 השתתפו כוחות החזית בהדיפת מתקפה גרמנית גדולה מדרום לסטלינגרד ("מתקפת מאנשטיין"), שנועדה לחלץ את הארמייה השישית מטבעת הכיתור הסובייטית, ולאחר מכן ניהלה מתקפת נגד מוצלחת כנגד כוחות הציר שפעלו בגזרה זו. ב-1 בינואר 1943 שונה שוב שמה של החזית לחזית הדרומית. חלק מהארמיות שהשתייכו במקור לחזית השתתפו במבצע לחיסול הכוחות הגרמניים בכיס סטלינגרד, לאחר שהועברו לשליטת חזית הדון בפיקוד קונסטנטין רוקוסובסקי, לצורך המבצע.
