ב-1547, עדיין כיורש העצר, נשא לאשה את ברברה לבית רדזיוויל (1520–1551). היו אלה נישואי אהבה, אך ברברה הייתה פרוטסטנטית, דבר שהעלה על זיגמונט את חמתם של בני האצולה הקתולית (השלאכטה) שנתמכה על ידי בית הבסבורג ואת חמת אמו, בונה ספורצה. ב-8 במאי 1551, כשלוש שנים לאחר הכתרתו של זיגמונט למלך, חלתה לפתע ברברה ומתה ללא ילדים. מותה המפתיע מרמז על כך שהורעלה, כאשר החשד נפל על אם המלך, בונה ספורצה.
ב-1553 נשא לאשה את קתרינה מאוסטריה (1533–1572), אחותה של אשתו הראשונה. היו אלה נישואי תועלת ללא אהבה ורוב הזמן היה זיגמונט פרוש מאשתו. בשנת 1554הפילה ולד ומאז החליט זיגמונט שהנישואין מקוללים כיוון שנשא לאשה את אחות אשתו הראשונה. אך, בניגוד לבן זמנו, הנרי השמיני, מלך אנגליה, לא קידם אפשרות של גירושין.
זיגמונט נפטר בגיל 51 בארמון בסיס הציד החביב עליו בקנישין ונקבר בקתדרלת ואוול בקרקוב.
בעקבות איחוד לובלין ב-1569 והתפשטותה של פולין מזרחה, נוצרו הזדמנויות חדשות למיעוט היהודי לבטא את כישוריהם ויכולותיהם כמנהלי אחוזות. היישוב היהודי בשטחי פולין-ליטא (כולל שטחים באוקראינה ובלארוס של ימינו) באותה עת הוערך בכ-30,000 נפש. היהודים הוזמנו להתיישב ולעבוד בפולין וניתנו להם זכויות מאת הכתר. ב-1567, למשל, הוציא זיגמונט צו מלכותי המעניק ליהודים רשות לפתוח ישיבה בלובלין.
מעמדם של יהודי פולין הוגדר בפריבילגיות ("כתבי קיום") מטעם השלטון, אשר הכירו בקהל היהודי כנציג בלעדי של הקהילה. הקהל, הנציגות הנבחרת של הקהילה, מנה בעלי אמצעים ותלמידים חכמים ומילא תפקיד חשוב בפיתוח האוטונומיה הדתית והתרבותית של יהודי פולין. באמצע המאה ה-15 הוקמו "ועדים" – ועד ארבע ארצות וועד מדינת ליטא, שהיו מעין קונגרס-על של קהלי הקהילות השונות. תפקידם היה לטפל בנושאים והבעיות המשותפים לכלל הקהילות, ובעיקר להסדיר את חלוקת נטל המסים שהוטלו על היהודים מצד השלטונות[1].
