מנדלסון נולד ב-30 באוקטובר 1910 בברלין. אביו, יוזף-פאול, היה סוחר. אמו, לוצי לודמובסקי, הייתה ילידת קטוביץ שבפולין, שהייתה אז חלק מגרמניה והייתה מבית יהודי מתבולל. הוא צאצא של הפילוסוף משה מנדלסון מצד אחד ורבי משה איסרליש (הרמ"א) מהצד השני. מאז ילדותו התעניין בחיות ובמדע. כנער, השתתף בתנועות הציוניות "קדימה" ו"כחול לבן" (Blau Weiß). למד רפואה וזואולוגיה באוניברסיטת הומבולט בשנים 1928-1933. בתקופה זו בברלין למד עברית אצל אלכסנדר ברש, מומחה לרכיכות, שלימים היה עמיתו באוניברסיטת תל אביב. עם עליית השלטון הנאצי הוא עלה לארץ לבד, ושכנע את הוריו ואחותו רות לעשות כן.[1]
כשהגיע ארצה המשיך מנדלסון בלימודיו האקדמיים, תחילה בלימודי זואולוגיה באוניברסיטה העברית בירושלים. בשנת 1936 נמנה עם מוסמכי המחזור הראשון של הפקולטה למתמטיקה ולמדעי הטבע.[2] בתואר השני שלו עסק באורח החיים של שבלולים, ובדוקטורט עסק בחייהם של ציפורים שונות בארץ ישראל. לימודיו היו בהנחייתו של פרופסור שמעון בודנהיימר. תוך כדי לימודיו הצטרף מנדלסון לצוות המכון הביולוגי-פדגוגי בתל אביב, בהנהלת יהושע מרגולין והוא אף מונה לאחר מותו ב-1947 למנהל המכון. בתפקיד זה כיהן כשש שנים.
מנדלסון היה משתתף פעיל בהקמת אוניברסיטת תל אביב והיה לדיקאן הראשון של הפקולטה למדעי החיים ולסגן הנשיא הראשון של האוניברסיטה. הוא ייסד את המחלקה לזואולוגיה והיה לראש המחלקה ומובילה. במסגרת תפקידים אלה עודד מנדלסון חקר בתחומי מדע רבים, ובעיקר מחקר של האורגניזם השלם. נוסף לאלה, מנדלסון פיתח את האוספים הזואולוגיים של אוניברסיטת תל אביב, והיה למנהל הגן הזואולוגי של אוניברסיטת תל אביב. בגן הזואולגי הוא שימר מינים בסכנת הכחדה.[1]
על פי עמדותיו, זואולוג טוב צריך להיות בעל הבנה וידע על כל התהליכי המתרחשים בטבע. עמדה זו משתקפת בעבודתו הרבה והמקיפה בתחום.
מעבר לתרומתו הגדולה של מנדלסון בתחום האקדמי והמחקרי, הוא תרם רבות גם בתחום שימור ושמירת הטבע בארץ. הוא השתתף בהכרזה על שמורת הטבע הראשונה, בהקמת רשות שמורות הטבע (לימים רשות הטבע והגנים) ובהקמת החברה להגנת הטבע. יתר על כן, השתתף מנדלסון בכמה ועדות מקצועיות האיגוד העולמי לשמירת טבע, IUCN.
דו"ח המפרט את השפעת פעולות האדם על אוכלוסיית הציפורים בישראל
מחקריו נחשבו לפורצי דרך בתחומם והם תרמו רבות לחקר הזואולוגיה בכל העולם.[1]
מנדלסון והיינץ שטייניץ גילו יחד באגם החולה את הדו-חיים הנדיר עגולשון שחור-גחון בשנות הארבעים של המאה ה-20.[4] בנוסף לעדות שנרשמה על ידי היינריך מנדלסון והיינץ שטייניץ נרשמה עדות נוספת לקיום דו-חיים זה בשנת 1955.[5] מעבר לשתי עדויות אלו, אף אדם לא ראה את העגולשון שנים רבות, ולכן הוא נחשב למין נכחד. בשנת 2011 נצפה פרט ממין זה שוב, וכיום המין מוגדר בסכנת הכחדה חמורה (CR).[6]