בשנת 1969 הקליט מקלפלין את אלבום הסולו "Extrapolation" (עם טוני אוקסלי וג'ון סורמן). הוא עבר לארצות הברית על מנת לחבור להרכבו של המתופףטוני ויליאמס, "Lifetime". לאחר מכן הוא ניגן עם מיילס דייוויס באלבומיו הקלאסיים "In A Silent Way", "Bitches Brew" (שכלל קטע שנקרא על שמו), "Big Fun" ו-"A Tribute to Jack Johnson". הוא חזר לנגן עם הרכבו של דייוויס בהופעה אחת מוקלטת, שחלקה יצא באלבום "Live/Evil". מקלפלין ליווה אמנים נוספים כמו מירוסלב ויטוס, לארי קוריאל, ווין שורטר וקרלה בליי.
לאחר הלהקה, הפתיע מקלפלין את עולם המוזיקה בשינוי דרסטי, כאשר הקים עם המתופף זקיר חוסיין את "שאקטי", להקה אקוסטית ששילבה מוזיקה הודית עם אלמנטים של ג'אז. מקלפלין היה בין המוזיקאים המערביים הראשונים, אם לא הראשון, שהופיע עם מוזיקה הודית בפני קהל הודי.
בתחילת שנות ה-80 חבר מקלפלין לגיטריסט הפלמנקופאקו דה לוסיה ואל גיטריסט הפיוז'ןאל דימיולה. שלושת הווירטואוזים הופיעו כשלישיית גיטרות, והוציאו את האלבום Friday night in San-Francisco. בשנת 1996, אוחד ההרכב להקלטה נוספת וסיבוב הופעות עולמי.
בפברואר 1985 ביקר בישראל במסגרת סיבוב הופעות עולמי[1].
בתחילת שנות ה-90 מקלפלין הופיע עם האלבום "Que Alegria", יחד עם טרילוק גורטו ודומיניק דיפיאצה. ב-1994 הוציא את "After the Rain" אחריו יצא למסע ההופעות ארוך עם הרכב שכלל את ג'ואי דה-פרנצ'סקו באורגן המונד.
בראשית שנות ה-2000 הופיע מקלפלין עם ההרכב "Remember Shakti" יחד עם חבר ההרכב המקורי זאקיר חוסיין.
בשנת 2003 יצא אלבומו "Thieves and Poets", שכלל אדפטציות לסטנדרטים של ג'אז לגיטרה קלאסית. ביוני 2006 יצא אלבום הרד בופ והפיוז'ן "Industrial Zen".