מנדוסה בא ממשפחה אצילית - אביו היה הבעלים של משרדים חשובים. מנדוסה הקל על חייהם של המקומיים באמריקה, לא התערב בענייני הדת, אך חייב אותם לקבל חינוך בבתי ספר. הוא הביא את מכונת הדפוס הראשונה לאמריקה, לפי בקשתו של הבישוף זומאראגה. בתקופת שלטונו דיכא מעשי מרידה שונים, בייחוד את זה שהיה בעיר נואבה גליסיה, במלחמת מיקסטון, שבה נהרג השליט פדרו דה אלוואראדו. הוא עודד מסעות מחקר, בייחוד את המשלחת של פרנסיסקו וסקס דה קורונדו. התעשייה והחקלאות התפתחו גם הם, ועושר הגיע לאמריקה. למעשה, הוא גיבש וחיזק את מעשיו של הרנן קורטס לכיבוש אמריקה, וקבע את השליטה הספרדית באמריקה למשך זמן ארוך. ניסיונות להדחתו נכשלו.
בשנת 1551 מונה להיות המשנה לשליט פרו, וגם שם פיתח את האזור.