ישי החל את דרכו הפוליטית בשנת 1984 כעוזר נציג ש"ס במועצת עיריית ירושלים, נסים זאב במקביל לעבודתו במוסך. בשנים 1987–1988 כיהן כחבר מועצת העירייה. בשנת 1988 מונה לעוזר שר הפניםאריה דרעי, וכיהן בתפקיד זה עד שנת 1990[2]. לאחר מכן מונה למזכ"ל ש"ס וכיהן בתפקיד זה עד 1996, כמו גם כראש המחלקה המוניציפלית בש"ס. בין השנים 1994–1996 כיהן כמנכ"ל "אל המעיין", רשת החינוך של התנועה.
בבחירות לכנסת השש עשרה במרץ 2003, בפעם הראשונה שישי הוביל אותה בבחירות, ירדה ש"ס מ-17 מנדטים ל-11 מנדטים. במהלך מערכת הבחירות נקלעה ש"ס לבעיות רבות: הרב כדורי הסיר את תמיכתו בה ותמך במקום זאת ברשימת "אהבת ישראל" של נכדו[3] (שהסתבכה בהפצת קמיעות[4], בדומה לש"ס במערכות הבחירות הקודמות[5]); החלפתו של דרעי בישי בעקבות הרשעתו של דרעי גרמה לירידה ברמת המוטיבציה של הפעילים, וגם ביטול חוק הבחירה הישירה פגע במפלגה, שכן תומכי ליכוד רבים שנהגו להצביע לראש הליכוד ולש"ס גם יחד (הצבעה בשני פתקים), חזרו להצביע לליכוד (הצבעה בפתק אחד).
אחרי הבחירות נותרה ש"ס באופוזיציה, בעת שיריבתה הפוליטית הבולטת, מפלגת שינוי, זכתה בתיקים החשובים ביותר לש"ס. נוכח תוכנית ההתנתקות נחלשה יציבותה של ממשלת שרון, והלה החל לקיים מגעים עם מפלגות אופוזיציה, כולל ש"ס, במטרה לצרפן לממשלה וליצבה. מנהיג מפלגת שינוי, טומי לפיד, זעם על המגעים של שרון עם ש"ס ומפלגתו פרשה בסוף 2004 מהקואליציה. ישי התנגד לתוכנית ההתנתקות ובפברואר 2004 הציע לראש הממשלה שרון לשקול מחדש את מהלכיו המדיניים בנימוק ש"הפלסטינים מפרשים לא נכון את מהלכיו". לדברי ישי, "עם ישראל רווי דוגמאות שהפזיזות מן השטן"[6]. עם ההצבעה בכנסת על תוכנית ההתנתקות ב-2005, היה ישי בעמדת המיעוט והצביע נגד[7].
ישי תמך במספר מבצעים צבאיים והתבטא בעד הרחבתם. במהלך מבצע עופרת יצוקה אמר: "יש צורך להפציץ אלפי בתים בעזה, להחריב את עזה. פשוט כך. רק ככה החמאס יבין שנגמרו המשחקים והשקט יחזור לאזור"[8].
ראש הממשלה אולמרט התפטר בעקבות חקירותיו הפליליות, וציפי לבני החליפה אותו בהנהגת מפלגת קדימה. ניסיונה להרכיב ממשלה על בסיס הקואליציה הקיימת עלה על שרטון כתוצאה של אי הסכמות עם ש"ס. ש"ס בראשות ישי דרשה במשא ומתן להגדיל את קצבאות הילדים. הצדדים קיימו מספר פגישות בהן לא הגיעו להסכמה על התקציב שיוקצה לקצבאות ועל חלוקתו על פני השנים. לאחר שנציגי ש"ס דחו את הצעת קדימה להגדיל את קצבאות הילדים בסכום של כ-800 מיליוןש"ח וסירובה של קדימה להעלאתם לכמיליארד שקלים[9], הציבה לבני אולטימטום והודיעה כי אם לא תצליח להרכיב ממשלה בתוך שלושה ימים, היא תודיע לנשיא כי לא הצליחה להרכיב ממשלה ותבקש ממנו לקיים בחירות[10]. ב-25 באוקטובר פרסמה מועצת חכמי התורה של ש"ס הודעה, לפיה חילוקי דעות בנושאי הקצבאות וירושלים התגלעו במהלך המשא ומתן, ולכן ש"ס לא תוכל לשבת בממשלה בראשות לבני[11]. בדיעבד טען ישי כי "באנו למשא ומתן בתום לב, עם רצון להצטרף לממשלה. אם היו נענים לדרישותינו - היינו בפנים[12]." לבני הודיעה לנשיא פרס ב-26 באוקטובר כי לא עלה בידה להקים ממשלה, על-אף ההסכם שהושג עם מפלגת העבודה[13].
עם הצטרפותה של ש"ס לממשלת הליכוד בראשות נתניהו בשנת 2009 מונה ישי לשר הפנים. בתפקיד זה פעל לגירושם של עובדים לא חוקיים מישראל וכנגד ההסתננות מאפריקה לישראל. נמתחה עליו ביקורת ציבורית עקב אחריותו על שירותי הכבאות וההצלה אשר התקשו להתמודד עם שרפת הענק בכרמל בשנת 2010. לאחר שנתבקש לחקור את העניין על ידי ממשלת ישראל, קבע מבקר המדינה כי ישי נושא באחריות מיוחדת לכשלים שנמצאו במערך שירותי הכבאות וההצלה בישראל[14].
באוקטובר 2012, לקראת הבחירות לכנסת התשע עשרה, לאחר הודעתו של דרעי על שובו לחיים הפוליטיים גם במסגרת רשימה עצמאית, ולאחר מספר פרשות תקשורתיות סביב נושאי דת ומדינה[15], החל מעמדה של ש"ס להתערער. מרבית הסקרים צפו ירידה מסוימת בכוחה, וחזו שאם אריה דרעי ירוץ במסגרת מפלגה עצמאית בשם "תיקון", הוא יקבל 8 מנדטים[16], וש"ס תרד ל-7 מנדטים. לאור זאת, רמז יו"ר המפלגה אלי ישי לאריה דרעי לחזור אל המפלגה כתחליף לריצה במסגרת תנועה עצמאית[17]. דרעי שב למפלגה כאשר ברקע החל משא ומתן כדי לפתור את שאלת הנהגת התנועה והמפלגה, בעוד השניים, דרעי וישי, טוענים לכתר. לבסוף, הגיעו השניים להסכמה על הנהגה משותפת ומשולשת שתכלול גם את חבר המפלגה אריאל אטיאס זה לצד זה כשסמכויות ניהול המפלגה והקמפיין הפוליטי יתחלקו בין השלושה[18]. כחודשיים לאחר הבחירות, מינה הרב עובדיה יוסף עצמו את אריה דרעי ליו"ר המפלגה, במקומו של אלי ישי.
הקמת מפלגת יחד-העם איתנו
בדצמבר 2014, ערב הבחירות לכנסת העשרים, שהיו הבחירות הראשונות לאחר פטירתו של הרב עובדיה יוסף, עקב כך שהודח מראשות התנועה, הכריז ישי על הקמת מפלגת "יחד - העם איתנו", המפלגה רצה ביחד עם מפלגת "עוצמה יהודית". הרשימה המאוחדת קיבלה 2.97% מהקולות הכשרים ולא עברה את אחוז החסימה. ישי הודיע שהמפלגה תמשיך בפעילות חוץ פרלמנטרית. בעקבות הכישלון בבחירות ואי קבלת מימון מפלגות שקעה המפלגה בחובות כבדים, שלחלקם ערב ישי[19].