Diferente da maioría das cidades brasileiras, non foi fundada polos portugueses, senón polos franceses, baixo o comando de Daniel de La Touche. O seu nome foi unha homenaxe ao rei de Francia, Lois XIII. Os franceses resistiron por tres anos ata que foron derrotados polas tropas portuguesas comandadas por Jerônimo de Albuquerque.
A cidade tamén estivo baixo ocupación dos Países Baixos entre 1641 e 1644. Soamente despois da súa expulsión, os portugueses decidiron crear o Estado do Maranhão e Grão-Pará. Nesa época, a economía da rexión baseábase na plantación de cana de azucre, cacao e tabaco. Conflitos entre as elites económicas levaron a unha revolta, coñecida por Revolta de Beckman.
Polos idos de 1860, coa Guerra Civil Americana, a rexión pasou a fornecer algodón para a Inglaterra. A riqueza proporcionada por esa actividade foi usada para modernizar a cidade, coa chegada de relixiosos para dar clase nas súas escolas, e a implantación de redes de auga e saneamento. A cidade chegou a ser a terceira do país en poboación, pero en fins do século XIX a agricultura entra en decadencia e, dende entón, a cidade busca outras actividades para manterse.
Economía
Palácio dos Leões, sede do Goberno do Maranhão.
Hoxe en día, São Luís vive principalmente do comercio e servizos, do seu porto (o cal exporta o mineral de ferro producido en Carajás, Pará, ademais de soia e outros produtos) e dun expresivo turismo. Os que a visitan van en busca das súas construcións coloniais (son 3500 predios históricos, espallados por 280 hectáreas), de praias, da súa musicalidade (diferente doutras cidades brasileiras, un dos ritmos musicais máis apreciados en São Luís é o reggae de orixe xamaicana), ou de utilizala para visitar a rexión dos Lençóis Maranhenses, unha extensa franxa de area con centenas de km² e millares de pequenas lagoas na foz do río Parnaíba, ou tamén a cidade de Alcântara, situada na marxe oposta da Baía de São Luís.
A cidade ten un rico folclore, destacando a festa do bumba-meu-boi, de tradición africana e indíxena. Ten tamén tradicións como o Tambor de Crioula ou Tambor de Mina, unha especie de culto afro-brasileiro. É tamén sede da Universidade Federal do Maranhão (UFMA) e doutras institucións de ensino superior.
