As proteínas de unión ao elemento de resposta ao ferro ou proteínas reguladoras do ferro, abreviadas como IRE-BP, IRBP ou IRP, son proteínas que se unen aos elementos de resposta ao ferro (IREs) que hai en certos ARNm, para regular o metabolismo do ferro humano.[1]
Función
Distinguiremos dúas proteínas de unión ao IRE, chamadas IRP1 (ou ACO1) e IRP2.
A ACO1, ou IRP1, é unha proteína bifuncional. Por un lado, funciona como unha proteína de unión ao elemento de resposta ao ferro implicada no control do metabolismo do ferro ao unirse a un ARNm para reprimir a súa tradución ou degradación. Por outro lado, funciona tamén como a isoforma citoplasmática da aconitase. As aconitases son proteínas de ferro-xofre que utilizan un cluster 4Fe-4S para a súa actividade encimática, durante a cal catalizan a conversión do citrato a isocitrato.[1] Obtívose a súa estrutura por difracción de raios X cunha resolución de 2,80 Å dunha mostra tomado do coello (Oryctolagus cuniculus). A proteína presenta un par de cambios conformacionais que explican as súas funcións alternativas como regulador do ARN e como encima.
A IRP2 é menos abundante que a IRP1 na maioría das células.[2] A súa expresión é maior nas células do intestino e do cerebro.[3] En relación coa IRP1, a IRP2 ten unha inserción de 73 aminoácidos, e esta inserción media a degradación de IRP2 nas células que teñen as súas reservas de ferro ateigadas.[4] A IRP2 está regulada pola F-Box FBXL5 que activa a ubiquitinación e despois a degradación de IRP2. A IRP2 non ten actividade de aconitase.[5][6]
Transporte e regulación do ferro
Todas as células do corpo necesitan ferro, que obteñen do sangue, e captan por medio de receptores de transferrina da súa superficie. O ferro sanguíneo que poden captar as células está unido á transferrina, e o complexo transferrina-ferro únese aos receptores e é introducido na célula. No interior da célula o ferro é transferido á ferritina, que é a proteína de almacenamento de ferro intracelular.
As células teñen sofisticados mecanismos para percibir a súa necesidade de ferro. Nas células humanas o que mellor está caracterizado é a regulación postranscricional de certos ARNm. Exercen esa función as secuencias de ARN chamadas elementos de resposta ao ferro (IREs) que están contidas nos ARNms que codifican o receptor da transferrina e a ferritina. As proteínas de unión ao elemento de resposta ao ferro (IRE-BP) poden unirse a estas secuencias dos ARNm do receptor da transferrina e da ferritina, pero esta capacidade de unión varía segundo se están unidas ao ferro ou non, xa que sofren cambios conformacionais, e o efecto depende do ARNm de que se trate.
Cando o ferro se une ás IRE-BP, estas cambian de forma e como resultado xa non se poden unir ao ARNm da ferritina. Isto permite que este ARNm dirixa a tradución de máis ferritina. Noutras palabras, cando hai moito ferro na célula, o propio ferro causa que a célula produza máis proteínas de almacenamento de ferro. (A IRE-BP é unha aconitase cun grupo 4Fe-4S; para un debuxo esquemático do cambio de forma ver aquí).
A produción do receptor da transferrina depende dun mecanismo similar, pero esta ten un causante e un efecto final opostos. As IRE-BPs que non están unidas ao ferro únense aos IREs do ARNm do receptor da transferrina. Pero eses IREs teñen un efecto diferente: cando as IRE-BP se unen a estes sitios, a unión non só permite a tradución senón que tamén estabiliza a molécula de ARNm, polo que pode permanecer intacta moito tempo.
En condicións nas que hai un nivel baixo de ferro, as IRE-BPs permiten que as células sigan producindo receptores da transferrina. E ao haber máis receptores da transferrina é máis fácil para a célula traer máis ferro dos complexos transferrina-ferro que están circulando fóra da célula. Pero, a medida que o ferro se une a cada vez máis IRE-BPs, estas cambian de forma e sepáranse do receptor da transferrina ao que estaban unidas. O ARNm do receptor da transferrina é degradado rapidamente se non ten as IRE-BP unidas a el. En consecuencia, a célula deixa de producir receptores da transferrina.
Cando a célula ten máis ferro do que se pode unir á ferritina ou aos grupos hemo, cada vez se une máis cantidade de ferro ás IRE-BPs. Iso fai que cese a produción do receptor da transferrina. E a unión do ferro ás IRE-BP tamén fai que empece a produción da ferritina.
Cando a célula ten pouco ferro, únese cada vez menos ferro ás IRE-BPs. As IRE-BPs non unidas a ferro poden unirse ao ARNm do receptor da transferina.
