A potenciación dependente de anticorpo (ou ADE, do inglés Antibody-Dependent Enhancement) é unha unha potenciación ou aumento dunha infección vírica cando proteínas antivirais non neutralizantes acaban paradoxalmente facilitando a entrada do virus na célula hóspede, o que ten como resultado un aumento da infectividade do virus nas células. Algunhas células non teñen os receptores habituais na súa superficie que os virus aproveitan para usalos para conseguir entrar nelas. As proteínas antivirais (é dicir, os anticorpos) únense ao receptor de Fc (ao que se une a rexión Fc dos anticorpos) que algunhas destas células teñen na súa membrana plasmática. Os virus únense ao sitio de unión do antíxeno (rexión Fab) situado no outro extremo do anticorpo. A ADE é algo común en células cultivadas no laboratorio, pero ocorre raramente in vivo excepto nalgúns casos como na infección polo DENV, virus causante do dengue. Este virus pode utilizar este mecanismo para infectar os macrófagos humanos, causando que unha infección viral que normalmente sería leve se converta en potencialmente mortal.^[1]

O exemplo máis coñecido de ADE ocorre durante a infección polo virus do dengue (DENV). O DENV é un virus de ARN monocatenario de polaridade positiva da familia Flaviviridae. Causa unha enfermidade de variada gravidade en humanos chamada dengue, que xeralmente é autolimitada, pero pode dar lugar tamén á febre hemorráxica do dengue e á síndrome de choque do dengue, que poden ser ambas mortais.^[2] Estímase que se infectan polo DENV uns 390 millóns de individuos cada ano.^[3]

O fenómeno da ADE pode observarse cando unha persoa que foi anteriormente infectada por un serotipo de DENV volve a ser infectado meses ou anos despois por outro serotipo diferente. En tales casos, a evolución clínica da enfermidade é máis grave, e os pacientes teñen unha viremia máis alta comparados con outros nos que non ocorreu a ADE. Isto explica a observación de que mentres que as infeccións primarias (as primeiras) causan maiormente unha enfermidade de importancia menor en nenos, as infeccións secundarias (reinfeccións nun momento posterior) están máis probablemente asociadas con casos de enfermidade graves (dengue hemorráxico ou síndrome de choque) tanto en nenos coma en adultos.^[4]

Hai catro serotipos antixenicamente diferentes do DENV (de DENV-1 a DENV-4).^[5] A infección polo DENV induce a produción de inmunoglobulinas G (IgG) homotípicas neutralizantes, que proporcionan unha inmunidade durante toda a vida contra o serotipo que causou a infección. A infección polo DENV tamén produce certo grao de inmunidade cruzada protectora contra os outros serotipos.^[6] Os anticorpos IgG heterotípicos (con reacción cruzada) neutralizantes responsables desta inmunidade cruzada protectora, normalmente persisten durante un período de varios meses ou uns poucos anos. As titulacións destes anticorpos heterotípicos diminúen ao longo de períodos de tempo grandes (de 4 a 20 anos).^[7] Aínda que as titulacións de anticorpos IgG heterotípicos diminúen, as titulacións de anticorpos IgG homotípicos increméntase durante longos períodos de tempo. Isto podería deberse á supervivencia preferente das células B de memoria de vida longa que producen anticorpos homotípicos.^[7]

Ademais de inducir a produción de anticorpos heterotípicos neutralizantes, a infección polo DENV pode tamén inducir anticorpos heterotípicos que só neutralizan o virus parcialmente ou nada en absoluto.^[8] A produción de tales reaccións cruzadas pero non anticorpos neutralizantes podería ser a razón pola cal as infeccións secundarias son máis graves. Pénsase que ao unírense ao virus pero non neutralizalo, estes anticorpos causan que este se comporte como un "cabalo de Troia",^[9][10][11] que é enviado a un compartimento equivocado das células dendríticas, que inxeriran os virus para destruílos.^[12][13] Unha vez dentro dun glóbulo branco, o virus replícase sen ser detectado, xerando finalmente titulacións de virus moi altas, que causan unha grave enfermidade.^[14]

Un estudo dirixido por Modhiran et al.^[15] intentou explicar como os anticorpos non neutralizantes regulan á baixa a resposta inmunitaria na célula hóspede por medio da vía de sinalización TLR. Os TLR recoñecen partículas virais extra e intaracelulares e son unha das principais bases para a produción de citocinas. Os experimentos in vitro mostraron que as citocinas inflamatorias e a produción de IFN de tipo I eran reducidas cando o complexo ADE-DENV se unía ao receptor de Fc das células THP-1. Isto pode explicarse tanto por un descenso da produción de TLR coma por unha modificación da súa vía de sinalización. Por unha parte, unha proteína descoñecida inducida polo receptor de Fc estimulado reduce a transcrición e tradución de TLR, o que reduce a capacidade da célula de detectar as proteínas virais. Por outra parte, moitas proteínas (TRIF, TRAF6, TRAM, TIRAP, IKKα, TAB1, TAB2, complexo NF-κB) implicadas na vía de sinalización TLR están regulados á baixa, o cal orixina un decrecemento da produción de citocinas. Dous delas, a TRIF e a TRAF6, son respectivamente reguladas á baixa por dúas proteínas chamadas SARM e TANK, reguladas á alza polos receptores de Fc estimulados.

Para ilustrar o fenómeno da ADE, consideraremos o seguinte exemplo: unha epidemia de dengue ocorrida en Cuba, durou desde 1977 a 1979. O serotipo infectante fora o DENV-1. Esta epidemia foi seguida doutros dous gromos de dengue, un en 1981 e outro en 1997; o DENV-2 era o serotipo infectante nestas dúas últimas epidemias. Producíronse 205 casos de dengue hemorráxico/choque do dengue durante o gromo de 1997, todos en persoas de máis de 15 anos. En todos os casos menos tres demostrouse que eran persoas que foran infectadas previamente polo serotipo DENV-1 durante a epidemia de 1977–1979.^[16] Ademais, as persoas que foran infectadas con DENV-1 durante a epidemia de 1977-79 e infectadas secundariamente con DENV-2 en 1997 tiñan de 3 a 4 veces máis probabilidade de desenvolver unha enfermidade grave que as que foran infectadas secundariamente polo DENV-2 en 1981.^[7] Este escenario pode ser explicado pola presenza de anticorpos Ig heterotípicos neutralizantes en títulos suficientes en 1981, cuxas titulacións diminuíran en 1997 ata o punto no que xa non proporcionaban unha inmunidade de reacción cruzada protectora significativa.

A ADE de infección tamén se observou no virus da inmunodeficiencia humana (VIH). Igual que o DENV, un nivel de anticorpos non neutralizantes potencia a infección viral por medio de interaccións co sistema do complemento e receptores.^[17] Informouse que a infección se multiplicba por 350, o que é comparable á ADE noutros virus como o DENV.^[17] A ADE no VIH pode ser mediada polo complemento ou polo receptor de Fc. O complemento en presenza de soros positivos para o VIH-1 potencia a infección da liña celular de células T MT-2. A potenciación mediada polo receptor de Fc observouse cando a infección polo VIH potenciada polos soros de coellos de Indias HIV-1 positivos aumentaba a infección de células mononucleares sanguíneas en sangue periférico sen a presenza de complemento.^[18] Os receptores dos compoñentes do complemento CR2, CR3 e CR4 median esta potenciación da infección mediada polo complemento.^[17][19] A infección polo VIH-1 leva á activación dos fragmentos do sistema de complemento e poden axudar os virus a infectar ao facilitar as interaccións virais con células hóspedes que expresan receptores do complemento.^[20] A deposición do complemento sobre o virus pon a proteína gp120 moi preto das moléculas CD4 da superficie das células, o que facilita a entrada do virus na célula.^[20] Os virus preexpostos a compoñentes do sistema do complemento non neutralizante tamén potencian as súas infeccións nas células dendríticas interdixitantes (iDC). Os virus Opsonizados non só mostran unha potenciación da súa entrada na célula, senón tamén fervenzas de sinalización favorables para a replicación do VIH nese tipo de células dendríticas.^[21]

O VIH-1 tamén potencia a súa infección en células HT-29 cando os virus son preopsonizados coas moléculas do complemento C3 e C9 en fluído seminal. Este aumento da taxa de infección era case dúas veces maior que a infección das células HT-29 só co virus.^[22] Subramanian et al., informaron que case o 72% das mostras de soro de 39 individuos positivos para o VIH conteñen compoñentes do complemento que potencian a infección. Tamén suxeriron a presenza no soro de anticorpos neutralizantes ou anticorpos que median na citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e tamén de anticorpos que potencian a infección (IEA, do inglés infection enhancing antibodies).^[23] O balance entre os anticorpos neutralizantes e os anticorpos que potencian a infección cambia a medida que progresa a enfermidade. Durante os estadios avanzados da enfermidade a proporción de anticorpos potenciadores da infección é xeralmente maior que o de anticorpos neutralizantes.^[24] Informouse que o incremento na síntese de proteínas virais e a produción de ARN ocorren durante a potenciación da infección mediada polo complemento. As células que recibían niveis non neutralizantes de moléculas do complemento presentaban unha aceleración da liberación da reversotranscriptase e da proxenie viral.^[25] A interacción de anticorpos anti-VIH con virus expostos ao complemento non neutralizante tamén axuda na unión dos virus e os eritrocitos, o que pode orixinar unha entrega máis eficiente do virus nos órganos inmunocomprometidos.^[19]

A ADE no VIH suscitou cuestións sobre o risco de infeccións de voluntarios que tomaran niveis subneutralizantes de vacinas igual que noutros virus que presentan ADE. Gilbert et al., en 2005 informou que non había ADE de infección cando se usaba a vacina rgp120 nos ensaios en fase 1 e 2.^[26] Salientouse que se necesita moita máis investigación no campo da resposta inmunitaria ao VIH-1, e a información destes estudos podería utilizarse para producir unha vacina máis efectiva.

Hai varias posibilidades para explicar este fenómeno. As principais son:

1. Unha proteína da superficie viral enlazada a anticorpos contra un virus dun serotipo únese un virus similar de diferente serotipo. A unión suponse que neutraliza a proteína da superficie do virus, que xa non se poderá unir á célula, pero o anticorpo unido ao virus únese tamén ao receptor da célula, o receptor FcγR da rexión Fc do anticorpo. Isto pon o virus en estreita proximidade ao receptor específico que o virus utiliza para entrar na célula, e a céula internaliza o virus pola ruta normal de infección.^[27]
2. Unha proteína da superficie do virus pode estar unida a anticorpos dun serotipo diferente, activando a vía clásica do sistema do complemento, no que intervén o compoñente C1q. Ao final o virus queda unido a un receptor do complemento que se encontra nas células, o que facilita a súa entrada na célula. Este mecanismo non se atopou especificamente na infección polo DENV, pero suponse que ocorre na infección polo Ebolavirus in vitro.^[27][28]

• Pecado orixinal antixénico
• Virus da gripe A H7N9, onde se sospeita que se dá a ADE