LIG3

PDB 1imo
Identificadores
Símbolo LIG3
Símbolos alt. LIG2, DNA ligase 3
Entrez 3980
RefSeq NP_002302
UniProt P49916
Outros datos
Locus Cr. 17 17q12(34.98 – 35.01 Mb)

A ADN ligase 3 é un encima que nos humanos está codificado polo xene LIG3 do cromosoma 17.[1][2] O xene LIG3 humano codifica ADN ligases dependentes do ATP que selan as interrupcións que se producen no esqueleto fosfodiéster da dobre hélice do ADN.

Hai tres familias de ADN ligases dependentes do ATP en eucariotas.[3] Estes encimas utilizan o mesmo mecanismo de reacción en tres pasos: (i) formación dun intermediario covalente encima-adenilato; (ii) transferencia do grupo adenilato ao 5’-fosfato terminal dunha amosega no ADN; (iii) formación dun enlace fosfodiéster. A diferenza dos membros das familias de LIG1 e LIG4, que se encontran en case todos os eucariotas, os membros da familia de LIG3 están menos amplamente distribuídos.[4] O xene LIG3 codifica varias especies de ADN ligases distintas xeradas por mecanismos de iniciación da tradución alternativa e empalme alternativo que se describen máis abaixo.

Estrutura, unión ao ADN e actividades catalíticas

As ADN ligases dependentes de ADN eucarióticos teñen unha rexión catalítica relacionada que contén tres dominios: un dominio de unión ao ADN, un dominio de adenilación e un dominio de pregamento de unión a oligonucleótido / oligosacárido. Cando estes encimas se asocian a unha amosega na dobre hélice do ADN, estes dominios rodean a dobre hélice e cada un deles fai contacto co ADN. A estrutura da rexión catalítica da ADN ligase III en complexo cunha amosega do ADN foi determinada por cristalografía de raios X e é moi similar á formada pola rexión catalítica da ADN ligase I humana unida ao ADN amosegado.[5] Unha característica única das ADN ligases codificadas polo xene LIG3 é ter un dedo de zinc N-terminal que lembra os dous dedos de zinc N-terminais da poli (ADP-ribosa) polimerase 1 (PARP1).[6] Igual que o dedo de zinc da PARP1, o dedo de zinc da ADN ligase III está implicado na unión a roturas de febras do ADN.[6][7][8] No polipéptido da ADN ligase III, o dedo de zinc coopera co dominio de unión ao ADN para formar un módulo de unión ao ADN.[9] Ademais, o dominio de adenilación e un dominio de pregamento de unión a oligonucleótido/oligosacárido forma un segundo módulo de unión ao ADN.[9] No modelo da navalla proposto polo laboratorio de Ellenberger,[9] o módulo do dominio de unión ao ADN de dedo de zinc funciona como un sensor da rotura de febras que se une a interrupcións dunha soa febra do ADN sen ter en conta o tipo do terminal da rotura da febra. Se estas roturas son ligables, son transferidas ao módulo formado polo dominio de adenilación-dominio de pregamento de unión a oligonucleótido/oligosacárido, que se une especificamente a amosegas ligables. Comparada coas ADN ligases I e IV, a ADN ligase III é o encima máis activo na unión intermolecular de dobres hélices de ADN.[10] Esta actividade é predominantemente dependente do dedo de zinc da ADN ligase III, o que suxire que os dous módulos de unión ao ADN da ADN ligase III poden unirse simultaneamente a extremos da dobre hélice de ADN.[5][9]

Empalme alternativo

A iniciación da tradución alternativa e os mecanismos de empalme ou splicing alteran as secuencias amino- e carboxilo-terminais que flanquean a rexión catalítica da ADN ligase III.[11][12] Nos mecanismos de empalme alternativo, o exón que codifica un dominio BRCT situado no dominio C-terminal da ADN ligase III-alfa é substituído por unha secuencia cargada positivamente que actúa como un sinal de localización nuclear, xerando así a ADN ligase III-beta. Esta variante empalmada alternativamente só foi detectada ata agora en células xerminais en machos.[12] Dado o seu padrón de expresión durante a espermatoxénese, parece probable que a ADN ligase III-beta estea implicada na recombinación xenética meiótica ou na reparación do ADN en espermatozoides haploides, pero isto non foi definitivamente demostrado. Aínda que o sitio preferido para a iniciación da tradución dentro do marco de lectura aberto da ADN ligase III é un ATG interno, as iniciaciacións da tradución tamén ocorren no primeiro ATG dentro do marco de lectura aberto, o que ten como resultado a síntese dun polipéptido cunha secuencia N-terminal que indica o seu destino mitocondrial.[11][13][14]

Función celular

O ARNm da ADN ligase III-alfa codifica unha versión nuclear e outra mitocondrial da ADN ligase III-alfa. A versión nucler encóntrase e funciona formando un complexo estable coa proteína de reparación do ADN XRCC1.[15][16] Estas proteínas interaccionan por medio dos seus dominios BRCT C-terminais.[12][17] A XRCC1 non ten actividade encimática senón que parece actuar como proteína armazón ao interaccionar cun gran número de proteínas implicadas na reparación por escisión de bases e na reparación de roturas dunha soa febra. A participación de XRCC1 nestas vías é consistente co fenotipo das células xrcc1.[15] En contraste coa ADN ligase III-alfa nuclear, a mitocondrial funciona independentemente de XRCC1, proteína que non se encontra na mitocondria.[18] Parece que a ADN ligase III-alfa nuclear forma un complexo con XRCC1 no citoplasma e o destino nuclear posterior do complexo resultante está determinado polo sinal de localización nuclear de XRCC1.[19] Aínda que a ADN ligase III-alfa mitocondrial tamén interacciona con XRCC1, é probable que a actividade da secuencia de destino mitocondrial da ADN ligase III-alfa sexa maior que a actividade do sinal de localización nuclear da XRCC1 e que o complexo ADN ligase III-alfa/XRCC1 sexa alterado cando a ADN ligase III-alfa mitocondrial pasa a través da membrana mitocondrial.

Dado que o xene LIG3 codifica a única ADN ligase que hai na mitocondria, a inactivación do xene LIG3 ten como resultado a perda do ADN mitocondrial (xa que é necesario para a súa integridade), o que orixina a perda da función mitocondrial.[20][21][22] Os fibroblastos co xene Lig3 inactivado poden propagarse nun medio suplementado con uridina e piruvato. Porén, estas células carecen de ADNmt.[23] Un dato interesante é que as células cun nivel 100 veces menor do normal de contido mitocondrial de ADN ligase III-alfa mitocondrial manteñen o número de copias normal de ADNmt.[23] O papel esencial da ADN ligase III-alfa no metabolismo do ADN mitocondrial pode ser desempeñado por outras ADN ligases, como a ADN ligase dependente de NAD+ de Escherichia coli, se son destinadas a ir á mitocondria.[20][22] Así, poden xerarse células viables que carecen de ADN ligase III-alfa nuclear. Aínda que a ADN ligase I é o encima predominante que une os fragmentos de Okazaki durante a replicación do ADN, é agora evidente que o complexo ADN ligase III-alfa/XRCC1 permite que as células que carecen ou teñen unha actividade reducida de ADN ligase I completen a replicación do ADN.[20][22][24][25] Dado que hai moitos estudos bioquímicos e de bioloxía celular que ligan o complexo ADN ligase III-alfa/XRCC1 coa reparación por escisión e a reparación de roturas dunha soa febra do ADN,[26][27][28][29] é sorprendente que as células que carecen de ADN ligase III-alfa nuclear non mostren un incremento significativo da sensibilidade a axentes que danan o ADN.[20][22] Estes estudos suxiren que hai unha redundancia funcional significativa entre a ADN ligase I e a ADN ligase III-alfa nestas vías de reparación do ADN nuclear. En células de mamíferos, a maioría das roturas de dobre febra do ADN son reparadas por unión de extremos non homólogos dependente de ADN ligase IV.[30] A ADN ligase III-alfa participa nunha vía alternativa menor da unión de extremos non homólogos que xera translocaciós cromosómicas.[31][32] A diferenza doutras funcións de reparación do ADN nuclear, parece que o papel da ADN ligase III-alfa na reparación de extremos non homólogos alternativa é dependente de XRCC1.[33]

Importancia clínica

A diferenza dos xenes LIG1 e LIG4,[34][35][36][37] non se identificaron mutacións herdadas no xene LIG3 na poboación humana. Non obstante, a ADN ligase III-alfa foi implicada indirectamente no cancro e en enfermidades neurodexenerativas. No cancro, a ADN ligase III-alfa está frecuentemente sobreexpresada e isto serve como biomarcador para identificar células que son máis dependentes da vía alternativa da unión de extremos non homólogos para a reparación das roturas de dobre febra do ADN.[38][39][40][41] Aínda que o incremento da actividade da vía de unión de extremos non homólogos alternativa causa inestabilidade xenómica que orixina unha progresión da enfermidade, tamén constitúe unha nova diana para o desenvolvemento de estratexias terapéuticas específicas para células cancerosas.[39][40] Varios xenes que codifican proteínas que interaccionan directamente coa ADN ligase III-alfa ou indirectamente por medio de interaccións con XRCC1 foron identificados como xenes mutados en enfermidades neurodexenerativas herdadas.[42][43][44][45][46] Deste modo, parece que as moificacións do ADN que implican a ADN ligase III-alfa xogan un importante papel no mantemento da viabilidade das neuronas.

A LIG3 desempeña unha función na reparación por unión de extremos mediada por microhomoloxía de roturas de dobre febra. É un dos 6 encimas necesarios para esta vía de reparación do ADN tendente ao erro.[47] A LIG3 está regulada á alza na leucemia mieloide crónica,[41] mieloma múltiple,[48] e cancro de mama.[39]

Os cancros son moi a miúdo deficientes na expresión dun ou máis xenes de reparación do ADN, mais a sobreexpresión de xenes de reparación do ADN é menos habitual nos cancros. Por exemplo, hai polo menos 36 encimas de reparación do ADN, que cando son mutacionalmente defectivos en células da liña xerminal, causan un incremento do risco de cancro (síndromes de cancro hereditarias).[49] (Ver tamén trastorno de deficiencia de reparación do ADN.) De xeito similar, polo menos 12 xenes de reparación do ADN atópanse frecuentemente reprimidos epixeneticamente nun ou máis cancros.[49] (Ver tamén reparación do ADN reducida epixeneticamente e cancro.) Normalmente, a expresión deficiente de encimas de reparación do ADN orixina un incremento de danos no ADN que quedan sen reparar, o cal por medio de erros de replicación (síntese translesión), causan mutacións e cancro. Porén, a reparación por unión de extremos mediada por microhomoloxía mediada por LIG3 é moi imprecisa, polo que neste caso, a sobreexpresión, en lugar da subexpresión, é o que aparentemente leva ao cancro.

Notas

  1. ↑ "Entrez Gene: Ligase III, DNA, ATP-dependent". Consultado o 2012-03-12. 
  2. ↑ Tomkinson AE, Sallmyr A (December 2013). "Structure and function of the DNA ligases encoded by the mammalian LIG3 gene". Gene 531 (2): 150–7. PMC 3881560. PMID 24013086. doi:10.1016/j.gene.2013.08.061. 
  3. ↑ Ellenberger T, Tomkinson AE (2008). "Eukaryotic DNA ligases: structural and functional insights". Annu. Rev. Biochem. 77: 313–38. PMC 2933818. PMID 18518823. doi:10.1146/annurev.biochem.77.061306.123941. 
  4. ↑ Simsek D, Jasin M (November 2011). "DNA ligase III: a spotty presence in eukaryotes, but an essential function where tested". Cell Cycle 10 (21): 3636–44. PMC 3266004. PMID 22041657. doi:10.4161/cc.10.21.18094. 
  5. ↑ 5,0 5,1 Cotner-Gohara E, Kim IK, Hammel M, Tainer JA, Tomkinson AE, Ellenberger T (July 2010). "Human DNA ligase III recognizes DNA ends by dynamic switching between two DNA-bound states". Biochemistry 49 (29): 6165–76. PMC 2922849. PMID 20518483. doi:10.1021/bi100503w. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Mackey ZB, Niedergang C, Murcia JM, Leppard J, Au K, Chen J, de Murcia G, Tomkinson AE (July 1999). "DNA ligase III is recruited to DNA strand breaks by a zinc finger motif homologous to that of poly(ADP-ribose) polymerase. Identification of two functionally distinct DNA binding regions within DNA ligase III". J. Biol. Chem. 274 (31): 21679–87. PMID 10419478. doi:10.1074/jbc.274.31.21679. 
  7. ↑ Leppard JB, Dong Z, Mackey ZB, Tomkinson AE (August 2003). "Physical and functional interaction between DNA ligase IIIalpha and poly(ADP-Ribose) polymerase 1 in DNA single-strand break repair". Mol. Cell. Biol. 23 (16): 5919–27. PMC 166336. PMID 12897160. doi:10.1128/MCB.23.16.5919-5927.2003. 
  8. ↑ Taylor RM, Whitehouse CJ, Caldecott KW (September 2000). "The DNA ligase III zinc finger stimulates binding to DNA secondary structure and promotes end joining". Nucleic Acids Res. 28 (18): 3558–63. PMC 110727. PMID 10982876. doi:10.1093/nar/28.18.3558. 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 Cotner-Gohara E, Kim IK, Tomkinson AE, Ellenberger T (April 2008). "Two DNA-binding and nick recognition modules in human DNA ligase III". J. Biol. Chem. 283 (16): 10764–72. PMC 2447648. PMID 18238776. doi:10.1074/jbc.M708175200. 
  10. ↑ Chen L, Trujillo K, Sung P, Tomkinson AE (August 2000). "Interactions of the DNA ligase IV-XRCC4 complex with DNA ends and the DNA-dependent protein kinase". J. Biol. Chem. 275 (34): 26196–205. PMID 10854421. doi:10.1074/jbc.M000491200. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Lakshmipathy U, Campbell C (May 1999). "The human DNA ligase III gene encodes nuclear and mitochondrial proteins". Mol. Cell. Biol. 19 (5): 3869–76. PMC 84244. PMID 10207110. 
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 Mackey ZB, Ramos W, Levin DS, Walter CA, McCarrey JR, Tomkinson AE (February 1997). "An alternative splicing event which occurs in mouse pachytene spermatocytes generates a form of DNA ligase III with distinct biochemical properties that may function in meiotic recombination". Mol. Cell. Biol. 17 (2): 989–98. PMC 231824. PMID 9001252. 
  13. ↑ Wei YF, Robins P, Carter K, Caldecott K, Pappin DJ, Yu GL, Wang RP, Shell BK, Nash RA, Schär P (June 1995). "Molecular cloning and expression of human cDNAs encoding a novel DNA ligase IV and DNA ligase III, an enzyme active in DNA repair and recombination". Mol. Cell. Biol. 15 (6): 3206–16. PMC 230553. PMID 7760816. doi:10.1128/mcb.15.6.3206. 
  14. ↑ Chen J, Tomkinson AE, Ramos W, Mackey ZB, Danehower S, Walter CA, Schultz RA, Besterman JM, Husain I (October 1995). "Mammalian DNA ligase III: molecular cloning, chromosomal localization, and expression in spermatocytes undergoing meiotic recombination". Mol. Cell. Biol. 15 (10): 5412–22. PMC 230791. PMID 7565692. 
  15. ↑ 15,0 15,1 Caldecott KW, McKeown CK, Tucker JD, Ljungquist S, Thompson LH (January 1994). "An interaction between the mammalian DNA repair protein XRCC1 and DNA ligase III". Mol. Cell. Biol. 14 (1): 68–76. PMC 358357. PMID 8264637. 
  16. ↑ Caldecott KW, Tucker JD, Stanker LH, Thompson LH (December 1995). "Characterization of the XRCC1-DNA ligase III complex in vitro and its absence from mutant hamster cells". Nucleic Acids Res. 23 (23): 4836–43. PMC 307472. PMID 8532526. doi:10.1093/nar/23.23.4836. 
  17. ↑ Nash RA, Caldecott KW, Barnes DE, Lindahl T (April 1997). "XRCC1 protein interacts with one of two distinct forms of DNA ligase III". Biochemistry 36 (17): 5207–11. PMID 9136882. doi:10.1021/bi962281m. 
  18. ↑ Lakshmipathy U, Campbell C (October 2000). "Mitochondrial DNA ligase III function is independent of Xrcc1". Nucleic Acids Res. 28 (20): 3880–6. PMC 110795. PMID 11024166. doi:10.1093/nar/28.20.3880. 
  19. ↑ Parsons JL, Dianova II, Finch D, Tait PS, Ström CE, Helleday T, Dianov GL (July 2010). "XRCC1 phosphorylation by CK2 is required for its stability and efficient DNA repair". DNA Repair (Amst.) 9 (7): 835–41. PMID 20471329. doi:10.1016/j.dnarep.2010.04.008. 
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 20,3 Gao Y, Katyal S, Lee Y, Zhao J, Rehg JE, Russell HR, McKinnon PJ (March 2011). "DNA ligase III is critical for mtDNA integrity but not Xrcc1-mediated nuclear DNA repair". Nature 471 (7337): 240–4. PMC 3079429. PMID 21390131. doi:10.1038/nature09773. 
  21. ↑ Lakshmipathy U, Campbell C (February 2001). "Antisense-mediated decrease in DNA ligase III expression results in reduced mitochondrial DNA integrity". Nucleic Acids Res. 29 (3): 668–76. PMC 30390. PMID 11160888. doi:10.1093/nar/29.3.668. 
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 22,3 Simsek D, Furda A, Gao Y, Artus J, Brunet E, Hadjantonakis AK, Van Houten B, Shuman S, McKinnon PJ, Jasin M (March 2011). "Crucial role for DNA ligase III in mitochondria but not in Xrcc1-dependent repair". Nature 471 (7337): 245–8. PMC 3261757. PMID 21390132. doi:10.1038/nature09794. 
  23. ↑ 23,0 23,1 Shokolenko, IN; Fayzulin, RZ; Katyal, S; McKinnon, PJ; Alexeyev, MF (Sep 13, 2013). "Mitochondrial DNA ligase is dispensable for the viability of cultured cells but essential for mtDNA maintenance". J Biol Chem 288 (37): 26594–605. PMC 3772206. PMID 23884459. doi:10.1074/jbc.M113.472977. 
  24. ↑ Arakawa H, Bednar T, Wang M, Paul K, Mladenov E, Bencsik-Theilen AA, Iliakis G (March 2012). "Functional redundancy between DNA ligases I and III in DNA replication in vertebrate cells". Nucleic Acids Res. 40 (6): 2599–610. PMC 3315315. PMID 22127868. doi:10.1093/nar/gkr1024. 
  25. ↑ Le Chalony C, Hoffschir F, Gauthier LR, Gross J, Biard DS, Boussin FD, Pennaneach V (September 2012). "Partial complementation of a DNA ligase I deficiency by DNA ligase III and its impact on cell survival and telomere stability in mammalian cells". Cell. Mol. Life Sci. 69 (17): 2933–49. PMC 3417097. PMID 22460582. doi:10.1007/s00018-012-0975-8. 
  26. ↑ Cappelli E, Taylor R, Cevasco M, Abbondandolo A, Caldecott K, Frosina G (September 1997). "Involvement of XRCC1 and DNA ligase III gene products in DNA base excision repair". J. Biol. Chem. 272 (38): 23970–5. PMID 9295348. doi:10.1074/jbc.272.38.23970. 
  27. ↑ Okano S, Lan L, Tomkinson AE, Yasui A (2005). "Translocation of XRCC1 and DNA ligase III-alpha from centrosomes to chromosomes in response to DNA damage in mitotic human cells". Nucleic Acids Res. 33 (1): 422–9. PMC 546168. PMID 15653642. doi:10.1093/nar/gki190. 
  28. ↑ Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (December 1996). "Reconstitution of DNA base excision-repair with purified human proteins: interaction between DNA polymerase beta and the XRCC1 protein". EMBO J. 15 (23): 6662–70. PMC 452490. PMID 8978692. 
  29. ↑ Moser J, Kool H, Giakzidis I, Caldecott K, Mullenders LH, Fousteri MI (July 2007). "Sealing of chromosomal DNA nicks during nucleotide excision repair requires XRCC1 and DNA ligase III alpha in a cell-cycle-specific manner". Mol. Cell 27 (2): 311–23. PMID 17643379. doi:10.1016/j.molcel.2007.06.014. 
  30. ↑ Lieber MR (2010). "The mechanism of double-strand DNA break repair by the nonhomologous DNA end-joining pathway". Annu. Rev. Biochem. 79: 181–211. PMC 3079308. PMID 20192759. doi:10.1146/annurev.biochem.052308.093131. 
  31. ↑ Wang H, Rosidi B, Perrault R, Wang M, Zhang L, Windhofer F, Iliakis G (May 2005). "DNA ligase III as a candidate component of backup pathways of nonhomologous end joining". Cancer Res. 65 (10): 4020–30. PMID 15899791. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3055. 
  32. ↑ Simsek D, Brunet E, Wong SY, Katyal S, Gao Y, McKinnon PJ, Lou J, Zhang L, Li J, Rebar EJ, Gregory PD, Holmes MC, Jasin M (June 2011). Haber, James E, ed. "DNA ligase III promotes alternative nonhomologous end-joining during chromosomal translocation formation". PLoS Genet. 7 (6): e1002080. PMC 3107202. PMID 21655080. doi:10.1371/journal.pgen.1002080. 
  33. ↑ Boboila C, Oksenych V, Gostissa M, Wang JH, Zha S, Zhang Y, Chai H, Lee CS, Jankovic M, Saez LM, Nussenzweig MC, McKinnon PJ, Alt FW, Schwer B (February 2012). "Robust chromosomal DNA repair via alternative end-joining in the absence of X-ray repair cross-complementing protein 1 (XRCC1)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109 (7): 2473–8. PMC 3289296. PMID 22308491. doi:10.1073/pnas.1121470109. 
  34. ↑ Girard PM, Kysela B, Härer CJ, Doherty AJ, Jeggo PA (October 2004). "Analysis of DNA ligase IV mutations found in LIG4 syndrome patients: the impact of two linked polymorphisms". Hum. Mol. Genet. 13 (20): 2369–76. PMID 15333585. doi:10.1093/hmg/ddh274. 
  35. ↑ O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P (December 2001). "DNA ligase IV mutations identified in patients exhibiting developmental delay and immunodeficiency". Mol. Cell 8 (6): 1175–85. PMID 11779494. doi:10.1016/S1097-2765(01)00408-7. 
  36. ↑ Riballo E, Critchlow SE, Teo SH, Doherty AJ, Priestley A, Broughton B, Kysela B, Beamish H, Plowman N, Arlett CF, Lehmann AR, Jackson SP, Jeggo PA (July 1999). "Identification of a defect in DNA ligase IV in a radiosensitive leukaemia patient". Curr. Biol. 9 (13): 699–702. PMID 10395545. doi:10.1016/S0960-9822(99)80311-X. 
  37. ↑ Barnes DE, Tomkinson AE, Lehmann AR, Webster AD, Lindahl T (May 1992). "Mutations in the DNA ligase I gene of an individual with immunodeficiencies and cellular hypersensitivity to DNA-damaging agents". Cell 69 (3): 495–503. PMID 1581963. doi:10.1016/0092-8674(92)90450-Q. 
  38. ↑ Chen X, Zhong S, Zhu X, Dziegielewska B, Ellenberger T, Wilson GM, MacKerell AD, Tomkinson AE (May 2008). "Rational design of human DNA ligase inhibitors that target cellular DNA replication and repair". Cancer Res. 68 (9): 3169–77. PMC 2734474. PMID 18451142. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6636. 
  39. ↑ 39,0 39,1 39,2 Tobin LA, Robert C, Nagaria P, Chumsri S, Twaddell W, Ioffe OB, Greco GE, Brodie AH, Tomkinson AE, Rassool FV (2012). "Targeting abnormal DNA repair in therapy-resistant breast cancers". Mol. Cancer Res. 10 (1): 96–107. PMC 3319138. PMID 22112941. doi:10.1158/1541-7786.MCR-11-0255. 
  40. ↑ 40,0 40,1 Tobin LA, Robert C, Rapoport AP, Gojo I, Baer MR, Tomkinson AE, Rassool FV (April 2013). "Targeting abnormal DNA double-strand break repair in tyrosine kinase inhibitor-resistant chronic myeloid leukemias". Oncogene 32 (14): 1784–93. PMC 3752989. PMID 22641215. doi:10.1038/onc.2012.203. 
  41. ↑ 41,0 41,1 Sallmyr A, Tomkinson AE, Rassool FV (August 2008). "Up-regulation of WRN and DNA ligase III-alpha in chronic myeloid leukemia: consequences for the repair of DNA double-strand breaks". Blood 112 (4): 1413–23. PMC 2967309. PMID 18524993. doi:10.1182/blood-2007-07-104257. 
  42. ↑ Ahel I, Rass U, El-Khamisy SF, Katyal S, Clements PM, McKinnon PJ, Caldecott KW, West SC (October 2006). "The neurodegenerative disease protein aprataxin resolves abortive DNA ligation intermediates". Nature 443 (7112): 713–6. PMID 16964241. doi:10.1038/nature05164. 
  43. ↑ Date H, Onodera O, Tanaka H, Iwabuchi K, Uekawa K, Igarashi S, Koike R, Hiroi T, Yuasa T, Awaya Y, Sakai T, Takahashi T, Nagatomo H, Sekijima Y, Kawachi I, Takiyama Y, Nishizawa M, Fukuhara N, Saito K, Sugano S, Tsuji S (October 2001). "Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene". Nat. Genet. 29 (2): 184–8. PMID 11586299. doi:10.1038/ng1001-184. 
  44. ↑ Moreira MC, Barbot C, Tachi N, Kozuka N, Uchida E, Gibson T, Mendonça P, Costa M, Barros J, Yanagisawa T, Watanabe M, Ikeda Y, Aoki M, Nagata T, Coutinho P, Sequeiros J, Koenig M (October 2001). "The gene mutated in ataxia-ocular apraxia 1 encodes the new HIT/Zn-finger protein aprataxin". Nat. Genet. 29 (2): 189–93. PMID 11586300. doi:10.1038/ng1001-189. 
  45. ↑ El-Khamisy SF, Saifi GM, Weinfeld M, Johansson F, Helleday T, Lupski JR, Caldecott KW (March 2005). "Defective DNA single-strand break repair in spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy-1". Nature 434 (7029): 108–13. PMID 15744309. doi:10.1038/nature03314. 
  46. ↑ Shen J, Gilmore EC, Marshall CA, Haddadin M, Reynolds JJ, Eyaid W, Bodell A, Barry B, Gleason D, Allen K, Ganesh VS, Chang BS, Grix A, Hill RS, Topcu M, Caldecott KW, Barkovich AJ, Walsh CA (March 2010). "Mutations in PNKP cause microcephaly, seizures and defects in DNA repair". Nat. Genet. 42 (3): 245–9. PMC 2835984. PMID 20118933. doi:10.1038/ng.526. 
  47. ↑ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining". Cell Death Dis 6: e1697. PMC 4385936. PMID 25789972. doi:10.1038/cddis.2015.58. 
  48. ↑ Herrero AB, San Miguel J, Gutierrez NC (2015). "Deregulation of DNA double-strand break repair in multiple myeloma: implications for genome stability". PLoS ONE 10 (3): e0121581. PMC 4366222. PMID 25790254. doi:10.1371/journal.pone.0121581. 
  49. ↑ 49,0 49,1 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6, InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer
Este artigo contén textos actualizados por un experto externo na wikipedia inglesa, que actualizou o correspondente artigo da wikipedia e publicou un artigo académico de "revisión" revisado por pares na revista "Gene", cuxa referencia é: Alan E Tomkinson, Annahita Sallmyr (5 September 2013). "Structure and function of the DNA ligases encoded by the mammalian LIG3 gene". Gene. 531 (2): 150–157. doi:10.1016/J.GENE.2013.08.061. PMC 3881560. PMID 24013086.