Creatina quinase

Creatina quinase
Estrutura cristalina da creatina quinase humana de tipo cerebral con ADP e creatina. PDB 3b6r .[1]
Estruturas dispoñibles
PDB
Identificadores
Identificadores
externos
Número EC2.7.3.2
Número CAS9001-15-4
Ortólogos
Especies
Humano Rato
PubMed (Busca)
2.7.3.2


PMC (Busca)
2.7.3.2

A creatina quinase (CK), tamén chamada creatina fosfoquinase (CPK) ou fosfocreatina quinase, é un encima (EC 2.7.3.2) expresado en varios trcidos e tipos celulares. A CK cataliza a conversión de creatina e utiliza adenosín trifosfato (ATP) para crear fosfocreatina (PCr) e adenosín difosfato (ADP). Esta reacción encimática da CK é reversible, polo que pode xerarse ATP a partir de fosfocreatina e ADP.

En tecidos e células que consomen ATP rapidamente, especialmente o músculo esquelético, pero tamén o cerebro, células fotorreceptoras da retina, células ciliadas do oído interno, espermatozoides e músculo liso, a fosfocreatina (PCr) serve como reservorio de enerxía para un rápido tamponamento e rexeneración do ATP in situ, así como para o transporte de enerxía intracelular pola lanzadeira ou circuíto da fosfocreatina.[2] Así, a creatina quinase é un importante encima en ditos tecidos.[3]

Clinicamente, a creatina quinase utilízase para facer probas nas análises de sangue como marcador de danos en tecidos ricos en CK como os afectados por infarto de miocardio, rabdomiólise (grave degradación muscular), distrofia muscular, miosítidos autoinmunes, e insuficiencia renal aguda.[4]

Tipos

Nas células, os encimas CK "citosólicos" consta de dúas subunidades, que poden ser de tipo B (tipo cerebral, brain en inglés) ou M (tipo muscular). Porén, existen tres isoencimas: CK-MM, CK-BB e CK-MB. Os xenes destas subunidades están localizados en diferentes cromosomas: B en 14q32 e M en 19q13. Ademais destas tres isoformas de CK citosólicas, hai dous isoencimas CK mitocondriais, as formas ubicua e sarcomérica. A entidade funcional destas dúas isoformas de CK mitocondrial é un octámero que catro dímeros.[5]

Mentres que a creatina quinase mitocondrial está directamente implicada na formación de fosfocreatina a partir de ATP mitocondrial, a CK citosólica rexenera o ATP a partir de ADP, usando a fosfocreatina. Isto acontece en sitios intracelulares onde se usa o ATP na célula, nos que a CK actúa como un rexenerador de ATP in situ.

xene proteína
CKB creatina quinase, cerebro, BB-CK
CKBE creatina quinase, expresión ectópica
CKM creatina quinase, músculo, MM-CK
CKMT1A, CKMT1B creatina quinase mitocondrial 1; CK mitocondrial ubicua; ou umtCK
CKMT2 creatina quinase mitocondrial 2; CK mitocondrial sarcomérica; ou smtCK

Os padróns dos isoencimas difiren nos distintos tecidos. O músculo esquelético expresa CK-MM (98%) e baixos niveis de CK-MB (1%). O miocardio (músculo sanguíneo), ao contrario, expresa CK-MM ao 70% e CK-MB ao 25–30%. A CK-BB exprésase predominantemente no cerebro e músculo liso, incluíndo o tecido vascular e uterino.

Estruturas atómicas dos membros da familia da creatina quinase citosólicos e mitocondriais

Resolvéronse varias estruturas de CK xenuínas por microscoppía electrónica de alta resolución e cristalografía de raios X de proteínas por dous grupos de investigadores liderados polo Dr. Theo Wallimann no Departamento de Bioloxía de ETH Zúric e o Dr. Wolfgang Kabsch na MPI de Heidelberg. A primeira estrutura de raios X resolta dun membro da familia da creatina quinase (CK) foi a CK mitocondrial de tipo muscular sarcomérico (s-mtCK, en 1996, Fritz-Wolf et al. 1996 [1]), seguida pola estrutura da u-mtCK ubicua en 2000. (Eder et al. 2000 [2]). Ambas as isoformas de CK mitocondriais están construídas como estruturas octaméricas moi simétricas cunha simetría cuaternaria. (Schnyder et al. 1990 [3]; Schnyder et al. 1991 [4]). A estrutura atómica da BB-CK de tipo cerebral citosólica resolveuse a 1,4 ángstroms en 1999. (Eder et al. 1999 [5]). A BB-CK citosólica, e a MM-CK de tipo muscular teñen ambas estrutura de dímeros simétricos con forma de banana, cun sitio activo en cada subunidade. (Hornemann et al. 2000 [6]).

Funcións

A creatina quinase mitocondrial está presente no espazo intermembrana mitocondrial, onde rexenera a fosfocreatina (PCr) a partir do ATP xerado nas mitocondrias e a creatina (Cr) importada do citosol. Ademais das dúas formas de isoencimas CK mitocondriais, é dicir, a mtCK ubicua (presente en tecidos non musculares) e a mtCK sarcomérica (presente no músculo sarcomérico), hai tres isoformas de CK citosólicas presentes no citosol, dependendo do tecido. Mentres que a MM-CK se expresa no músculo sarcomérico (esquelético e cardíaco), a MB-CK exprésase só no músuclo cardíaco e a BB-CK no músculo liso e na maioría dos tecidos non musculares. As mtCK mitocondrial e citosólica están conectadas no denominado circuíto ou lanzadeira de fosfocreatina/creatina (PCr/Cr). A fosfocreatina xerada pola mtCK nas mitocondrias é enviada á CK citosólica que está acoplada a procesos dependentes de ATP, por exemplo, ATPases, como a ATPase de acto-miosina e a ATPase de calcio implicada na contracción muscular, e a ATPase de sodio/potasio implicada na retención de sodio nos riles. A CK citosólica unida acepta a fosfocreatina trasladada pola célula e usa o ADP para rexenerar o ATP, que pode despois ser usado como unha fonte de enerxía para as ATPases (a CK está asociada intimimente coas ATPases, formando un microcompartimento acoplado funcionalmente). A fosfocreatina non só é un tampón de enerxía pero tamén unha forma de transporte celular de enerxía entre os sitios subcelulares de produción de enerxía (ATP) (mitocondrias e glicólise) e as da utilización de enerxía (ATPases).[2] Así, a CK aumenta a contractilidade do músculo esquelético, cardíaco e liso e está implicada na xeración da presión arterial.[6]

Probas de laboratorio

A CK é medida con frecuencia nos laboratorios médicos. Adoita determinarse especificamente en pacientes de dor torácica, pero esta proba foi substituída pola da troponina. Os valores normais en repouso están xeralmente entre 60 e 174 IU/L,[7] onde unha unidade é a actividade encimática, máis especificamente a cantidade de encimas que catalizará 1 μmol de substrato por minuto baixo condicións específicas (temperatura, pH, concentracións de substrato e activadores.[8]) Esta proba non é específica para o tipo de CK que está elevado.

O nivel de creatina quinase no sangue pode ser alto en estados saudables e de enfermidade. O exercicio incrementa o fluxo de saída de creatina quinase á corrente sanguínea durante ata unha semana, e isto é a causa máis común de ter un alto nivel de CK no sangue.[9] Ademais, unha alta CK sanguínea pode ser relacionada cunha alta CK intracelular como en persoas de descendencia africana.[10]

Finalmente, unha CK alta no sangue pode ser unha indicación de danos en tecidos ricos en CK, como na rabdomiolise, infarto de miocardio, miosite e miocardite. Isto significa que a creatina quinase no sangue pode estar elevada nunha ampla gama de condicións clínicas, inclíndo o uso de medicamentos como estatinas; trastornos endócrinos como o hipotiroidismo;[11] e enfermidades do músculo esquelético e outros trastornos como a hipertermia maligna,[12] e a síndrome maligna neuroléptica.[13]

Ademais, a determinación de isoencimas foi amplamente utilizada como indicación de danos no miocardio en ataques ao corazón. A medición da troponina subtutíu en gran medida á proba da CK en moitos hospitais, aínda que algúns centros aínda seguen preferindo a CK-MB.

Rangos de referencia para análises de sangue, comparando o contido sanguíneo de creatina quinase (mostrado en amarelo preto do centro) con outros constituíntes.

Notas

  1. ↑ Bong SM, Moon JH, Nam KH, Lee KS, Chi YM, Hwang KY (November 2008). "Structural studies of human brain-type creatine kinase complexed with the ADP-Mg2+-NO3- -creatine transition-state analogue complex". FEBS Letters 582 (28): 3959–65. PMID 18977227. doi:10.1016/j.febslet.2008.10.039. 
  2. ↑ 2,0 2,1 Wallimann T, Wyss M, Brdiczka D, Nicolay K, Eppenberger HM (January 1992). "Intracellular compartmentation, structure and function of creatine kinase isoenzymes in tissues with high and fluctuating energy demands: the 'phosphocreatine circuit' for cellular energy homeostasis". The Biochemical Journal. 281 ( Pt 1) (1): 21–40. PMC 1130636. PMID 1731757. doi:10.1042/bj2810021. 
  3. ↑ Wallimann T, Hemmer W (1994). "Creatine kinase in non-muscle tissues and cells". Molecular and Cellular Biochemistry. 133-134 (1): 193–220. ISSN 1573-4919. PMID 7808454. doi:10.1007/BF01267955. 
  4. ↑ Moghadam-Kia S, Oddis CV, Aggarwal R (January 2016). "Approach to asymptomatic creatine kinase elevation". Cleveland Clinic Journal of Medicine 83 (1): 37–42. PMC 4871266. PMID 26760521. doi:10.3949/ccjm.83a.14120. 
  5. ↑ Schlattner U, Tokarska-Schlattner M, Wallimann T (February 2006). "Mitochondrial creatine kinase in human health and disease". Biochimica et Biophysica Acta 1762 (2): 164–80. PMID 16236486. doi:10.1016/j.bbadis.2005.09.004. 
  6. ↑ Brewster LM, Mairuhu G, Bindraban NR, Koopmans RP, Clark JF, van Montfrans GA (November 2006). "Creatine kinase activity is associated with blood pressure" (pdf). Circulation 114 (19): 2034–9. PMID 17075013. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.584490. 
  7. ↑ Armstrong AW, Golan DE (2008). "Pharmacology of Hemostasis and Thrombosis". En Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AW. Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. p. 388. ISBN 978-0-7817-8355-2. OCLC 76262148. 
  8. ↑ Bishop ML, Fody EP, Schoeff LE, eds. (2004). Clinical chemistry: principles, procedures, correlations. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. p. 243. ISBN 978-0-7817-4611-3. OCLC 56446391. 
  9. ↑ Johnsen SH, Lilleng H, Wilsgaard T, Bekkelund SI (January 2011). "Creatine kinase activity and blood pressure in a normal population: the Tromsø study". Journal of Hypertension 29 (1): 36–42. PMID 21063205. doi:10.1097/HJH.0b013e32834068e0. 
  10. ↑ Brewster LM, Coronel CM, Sluiter W, Clark JF, van Montfrans GA (2012-03-16). Saks V, ed. "Ethnic differences in tissue creatine kinase activity: an observational study". PLOS One 7 (3): e32471. PMC 3306319. PMID 22438879. doi:10.1371/journal.pone.0032471. 
  11. ↑ Hekimsoy Z, Oktem IK (2005). "Serum creatine kinase levels in overt and subclinical hypothyroidism". Endocrine Research 31 (3): 171–5. PMID 16392619. doi:10.1080/07435800500371706. 
  12. ↑ Johannsen S, Berberich C, Metterlein T, Roth C, Reiners K, Roewer N, Schuster F (May 2013). "Screening test for malignant hyperthermia in patients with persistent hyperCKemia: a pilot study". Muscle & Nerve 47 (5): 677–81. PMID 23400941. doi:10.1002/mus.23633. 
  13. ↑ O'Dwyer AM, Sheppard NP (May 1993). "The role of creatine kinase in the diagnosis of neuroleptic malignant syndrome". Psychological Medicine 23 (2): 323–6. PMID 8101383. doi:10.1017/s0033291700028415. 

Véxase tamén

Ligazóns externas