Seconde fille de Anne-Marie-Joseph de Lorraine et de Marie-Louise Jeannin de Castille, elle est titrée Mademoiselle de Guise avant son mariage et bénéficie des traitements et des égards réservés aux membres des familles souveraines demeurant en France. Avant son mariage, elle a pour demoiselle de compagnie Françoise de Graffigny.
Élisabeth-Sophie est pour sa part fiancée à Paul II Anton Esterházy, mais le mariage ne se réalise pas. Avec l'aide de Voltaire, le duc de Richelieu l'épouse le . Cette union fait jaser car le duc de Richelieu est de petite noblesse face au sang lorrain de sa jeune épouse. Il avait été précédemment marié avec Anne-Catherine de Noailles et n'avait pas d'enfants. Ils auront ensemble deux enfants :
Le duc de Richelieu était un ami proche du roi mais issu de la petite noblesse, son projet de mariage avec une princesse de la Maison de Lorraine fit scandale. Le prince de Lixheim voulut défendre l'honneur de sa Maison. Un duel suivit où le prince perdit la vie. Quelques années après la mort de la duchesse de Richelieu, la marquise de Pompadour, favorite royale, envisagea de marier sa fille avec le fils du duc. Le duc de Richelieu n'appréciait guère cette mésalliance mais, courtisan habile, ne voulait pas froisser la marquise ni le roi qui lui accordait son amitié. Il prétendit que sa défunte épouse étant membre de la Maison de Lorraine, il ne pouvait marier ses enfants sans l'accord du chef de cette Maison; or, le chef de cette Maison n'était autre que le souverain du Saint-Empire romain germanique. La marquise n'osa pas insister et le mariage ne se fit pas.
Le duc de Richelieu ne se remariera qu'en 1780, à 84 ans, avec Jeanne de Lavaulx (1734-1815) et mourut en 1788.
Une fois la révolution passée et l'Empire proclamé, La duchesse, alors septuagénaire, fréquentera la cour des Tuileries mais ne pourra s'empêcher de manifester une certaine aigreur envers Napoléon qu'elle considérait comme un parvenu aussi, soulignant la noblesse de son sang, la vieille dame trouvera un malin plaisir à commencer ses réponses à l'empereur par : "Sire, mon mari disait à Louis XIV...".
