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Tommaso Bernetti sert le pape Pie VII lors de sa captivité en France. En 1810, il fait partie des 13 cardinaux qui refusèrent d'assister au mariage de Napoléon et de Marie-Louise[1]. En 1814, il est ambassadeur du pape auprès du tsar de Russie. Il est créé cardinal lors du consistoire du au titre de San Cesareo in Palatio. En 1828, le pape Léon XII le nomme secrétaire d'État, poste auquel il est nommé à nouveau par Grégoire XVI en 1831. Après les soulèvements de 1831, il rétablit très fermement l'absolutisme dans les États pontificaux. Mais il montre une certaine résistance à la politique autrichienne en Italie. Les Autrichiens obtiennent son renvoi en 1836.
