Né à Adelaïde, Stuart O'Grady grandit dans une famille de cyclistes. Son père représente l'Australie-Méridionale sur route et sur piste, et son oncle est membre de l'équipe australienne aux Jeux olympiques d'été de 1964 à Tokyo. Stuart O'Grady commence sa carrière sur la piste. il est notamment médaillé d'argent en poursuite par équipes en 1992 aux Jeux olympiques de Barcelone. Aux Jeux olympiques de 1996 à Atlanta, il reçoit deux médailles de bronze, à la course aux points et en poursuite par équipe.
Il signe son premier contrat professionnel avec l'équipe française Gan (qui devient en 1998 l'équipe Crédit agricole).
Au Tour de France 1998, il porte le maillot jaune durant trois jours et y remporte sa première étape. Il prend la troisième place du classement par points. En 2001, il revêt à nouveau la tunique de leader du classement général, pendant cinq jours cette fois. En compétition avec Erik Zabel pour le gain du maillot vert, il est battu à la dernière étape à Paris. Stuart O'Grady est élu, ces deux années, cycliste australien de l'année.
En 2002, il est opéré de l'artère iliaque, et fait son retour à la compétition au Tour de France. Les deux années suivantes, il est devancé au classement par points du Tour de France par ses compatriotes Baden Cooke (2003) et Robbie McEwen (2004). Il parvient néanmoins à remporter sa deuxième étape sur le Tour, en 2004.
Au Tour de France 2005, Stuart O'Grady est à nouveau second du classement par points, cette fois derrière le NorvégienThor Hushovd. À la fin de l'année, il signe un contrat d'un an avec Bjarne Riis pour courir en 2006 dans l'équipe CSC. Cette saison est cependant marquée par les blessures. Il se brise plusieurs côtes en début d'année en Italie, puis une vertèbre sur le Tour de France. Il reste tout de même en course et se classe troisième de la dernière étape.
En 2007, il acquiert sa principale victoire sur route, en devenant le premier Australien à remporter Paris-Roubaix, succédant à son coéquipier Fabian Cancellara[2]. En juillet, il est contraint à l'abandon sur le Tour de France après une chute lors de la huitième étape lui causant plusieurs fractures[3].
Stuart O'Grady est membre du club des Champions de la Paix, un collectif de 54 athlètes de haut niveau créé par Peace and Sport, organisation internationale basée à Monaco et œuvrant pour la construction d'une paix durable grâce au sport.
En 2013, il participe à son 17eTour de France consécutif. Au terme de ce dernier, il annonce mettre un terme à sa carrière[5].
Le , il avoue dans une interview au journal The Advertiser avoir eu recours à l'EPO durant le Tour de France 1998[6]. Le lendemain le Comité olympique australien demande à O'Grady de quitter la commission des athlètes dont il faisait partie[7].
En 2021, il devient le directeur du Tour Down Under, une course World Tour australienne qui a lieu chaque année en janvier[8].
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