Simona Malpezzi adhère au Parti démocrate en 2009 après son retour en Italie. Élue au conseil municipal de Pioltello en 2011, elle y devient chef de groupe du Parti démocrate. En 2013, elle est élue députée à la Chambre des députés, représentant la circonscription Lombardie 1(it), et siège dans plusieurs commissions, notamment celles sur la culture et l’enfance[3],[4].
En 2018, elle devient sénatrice dans la circonscription Lombardie, vice-présidente du groupe Parti démocrate au Sénat et membre de la Commission sur l’instruction publique et les biens culturels[3],[4].
En mars 2021, Simona Malpezzi devient Présidente du groupe Parti démocrate au Sénat, succédant à Andrea Marcucci[2]. Réélue sénatrice lors des élections de 2022, elle est confirmée dans son rôle de Présidente du groupe Parti démocrate au Sénat en octobre[3],[4].