Scott Sio commence à jouer au rugby lors de son enfance à Sydney, dans le sillage de son père[4],[8]. Il évolue avec l'équipe de la Trinity Grammar School dans le championnat lycéen, et en devient le capitaine[5]. Évoluant à l'origine au poste de troisième ligne, il transitionne vers la première ligne, et plus particulièrement le poste de pilier lors de sa dernière année d'étude en 2009[5],[9].
Pour la saison 2012 de Super Rugby, il est recruté dans le groupe élargi de la franchise des Brumbies[13],[14]. Il joue son premier match le contre les Sharks[15]. Il joue quatre rencontres, toutes comme remplaçant, lors de la saison[1].
Après cette première saison au niveau professionnel, il est convoité par son ancienne équipe des Waratahs, mais décide de prolonger son contrat avec les Brumbies pour deux saisons supplémentaires[16],[17]. Dès sa deuxième saison avec les Brumbies, il s'impose comme le titulaire indiscutable au poste de pilier gauche, déplaçant Ben Alexander au poste de pilier droit[18]. En 2013, il affronte avec les Brumbies les Lions britanniques lors de leur tournée en Australie[19]. La même année, il atteint la finale du Super Rugby avec son équipe, où elle s'incline en finale face aux Chiefs[20],[21]. En 2014, il prolonge à nouveau son contrat pour deux années de plus[22].
En 2014, il est retenu par les Canberra Vikings, pour disputer l'édition inaugurale du National Rugby Championship (NRC)[23]. Il ne dispute cependant aucune rencontre avec ce club, à cause de sa présence en sélection nationale lors de la compétition[24]. Il est par la suite retenu dans l'effectif des North Harbour Rays, avant de faire son retour aux Canberra Vikings en 2016 et 2017, mais ne dispute toujours pas de match pour les mêmes raisons[25],[26],[27].
Toujours indiscutable avec les Brumbies en 2016, il prolonge son contrat avec la franchise pour trois années supplémentaires[28]. À partir de 2019, l'expérimenté James Slipper arrive en provenance des Reds, et se partage le poste avec Sio[29]. En 2019 toujours, il prolonge à nouveau avec les Brumbies, portant son engagement jusqu'en 2022[30]. En 2020, il fait partie de l'équipe qui remporte le Super Rugby Australia, après une finale gagnée face aux Queensland Reds[1],[31]. L'année suivante, son équipe s'incline à l'issue d'une finale identique à l'année précédente, et termine deuxième de la compétition[32].
Au terme de la saison 2022, sa onzième sous les couleurs des Brumbies, il décide de ne pas prolonger son contrat, et quitte le club[33]. Il s'engage dans la foulée avec le club anglais des Exeter Chiefs en Premiership[34].
En 2015, il fait partie du groupe australien qui remporte le Rugby Championship, et connaît sa première titularisation en sélection lors de la dernière rencontre de la compétition[40],[41].
Plus tard la même année, il est sélectionné pour participer à la Coupe du monde 2015 en Angleterre[5],[42]. À noter qu'en plus de son poste habituel de pilier gauche, il est également considéré comme une solution de dépannage au poste de talonneur, poste où Cheika a fait le choix de sélectionner que deux spécialistes[43]. Toutefois, il n'aura pas à jouer à ce poste. Lors de la compétition, il s'impose comme le pilier gauche titulaire des Wallabies, devançant l'expérimenté James Slipper[44]. Il manque la demi-finale face à l'Argentine, à cause d'une blessure au coude[45]. Il reprend sa place de titulaire pour de la finale du tournoi, que son équipe perd face à la Nouvelle-Zélande sur le score de 34 à 17[46],[47].
En , il est sélectionné dans le groupe australien pour disputer la Coupe du monde au Japon[48]. Il dispute quatre matchs lors de la compétition, tous en tant que titulaire, dont le quart de finale perdu face à l'Angleterre[44],[49].
Au , Scott Sio compte 74 sélections avec les Wallabies, dont 53 en tant que titulaire, depuis sa première apparition le à Sydney face à la Nouvelle-Zélande[3].