L'explorateur José Joaquín Moraga a voyagé depuis la baie de Monterey jusqu'à la baie de San Francisco le , à la tête d'une expédition comprenant les frères franciscains Francisco Palóu et Pedro Cambón. Le groupe est arrivé dix jours plus tard[1]. Là, les religieux ont célébré la messe le [2] sur le lieu où sera établi le premier bâtiment de la mission Saint-François-d'Assise, qui prendra également le nom de « mission Dolores » à cause de la proximité de la crique Notre-Dame-des-Douleurs[3]. Les Amérindiens présents sur les lieux étaient les ohlone[3].
Cependant, le mauvais climat du lieu, les vents forts et le brouillard dense, rendaient difficile la vie de la colonie. De plus, les maladies apportées par les Européens, comme la rougeole[1] tuèrent de nombreux autochtones. L'hôpital Saint-Raphaël fut donc construit à San Rafael, puis transformé en mission en 1817. En 1782, la mission Saint-François-d'Assise fut déplacée en un nouveau lieu et la nouvelle église fut construite en 1791 avec l'aide des mêmes natifs[1].
D'autre part, certains indigènes fuyaient les règles strictes de la mission. Ils furent pourchassés et repris par les militaires, car leur travail était essentiel[1],[3].
La mission n'eut jamais un rendement agricole notable, seulement la troisième plus faible de toutes les missions californiennes[1],[4]. Elle comptait malgré tout 20 000 têtes de bétail en 1803[4]. Après la sécularisation du Mexique, son importance diminua et elle passa sous juridiction civile en 1834[4]. L'arrivée des nombreux immigrants de la « Ruée vers l'or » posa également des problèmes[1]. La ville naissante de Yerba Buena, future San Francisco, finit par encercler la mission[1]. Le gouvernement américain rendit les installations à l'Église catholique en 1857[4].
La vieille église de la mission est l'édifice le plus ancien encore intact dans toute la ville de San Francisco et la seule des 21 missions californiennes encore en état[2]. Elle a survécu à tous les tremblements de terre du lieu, notamment le séisme de 1906 dont elle est l'une des rares structures à avoir survécu[1],[3]. Il subsiste également un cimetière contenant les dépouilles des autochtones qui ont aidé à construire la mission et d'autres personnalités comme le premier gouverneur mexicain Luis Antonio Argüello. La mission comprend également une basilique, construite en 1918[2],[5] et consacrée basilique mineure en 1952 par le pape Pie XII.
