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Après avoir donné des cours de mathématiques pendant deux ans, Michel Muller se tourne définitivement vers le spectacle[Quand ?]. Ses premiers spectacles solo Surtout pas d'fleurs, Il vous aime et Pas tout noir, pas tout blanc, écrits avec Christophe Bergeronneau et Sophie Pincemaille, mis en scène par cette dernière, le font remarquer par son humour noir dépourvu de toute auto-censure[Selon qui ?]. Avant d'être recruté par Canal +, Michel Muller a bien failli officier[Selon qui ?] pour Michel Drucker. Mais les dirigeants de la chaîne l'ont censuré et le comique s'est envolé. En 1997, il obtient un rôle dans le film La voie est libre de Stéphane Clavier. Repéré par Canal+, il intervient en tant que chroniqueur dans l'émission Nulle part ailleurs, alors présentée par Nagui, pour une rubrique de 2 à 3 minutes intitulée Non, Fallait pas l'inviter et dressant un portrait outrageusement subversif de l'invité du jour. Il apparaît ensuite dans le film Wasabi aux côtés de Jean Reno, son premier grand rôle au cinéma. On pourra également le découvrir dans des comédies comme Taxi 2 ou Astérix et Obélix contre César. En comédien éclectique, il prête sa voix pour le pré-pilote de la bande dessinée Maurice et Patapon.
Il a incarné à partir du Pierre Hénaut, médecin généraliste et maire sans étiquette d'une commune rurale, qui décide de se présenter à l'élection présidentielle de 2007, dans Hénaut Président, une série à l'humour corrosif, écrite en collaboration avec trois autres scénaristes, David Elkaim, Vincent Poymiro, et Antoine Benguigui. Elle a été diffusée sur Paris Première jusqu'à l’élection présidentielle de 2007, avec notamment de (vrais) journalistes jouant leur propre rôle dans cette parodie de télé-réalité[Qui ?].
En 2008, Il sort un nouveau DVD, Et Maintenant, Qu'est-ce Qu'on Regarde ?, composé de quarante sketches qui revisitent le septième art à la télévision avec loufoquerie et en compagnie de son acolyte Thierry Godard.
