Marie-Anne de Portugal naît au sein d'une fratrie de onze enfants, dont quatre meurent le jour de leur naissance. Sa seule sœur survivante est Antónia de deux ans sa cadette. Elle a également cinq frères : Pedro (lequel deviendra roi de Portugal en 1853 avant de mourir en 1861), Louis lequel lui succédera en 1861, Jean et Ferdinand lesquels meurent à l'adolescence en 1861, la même année que leur frère aîné et Auguste (1847-1889).
Après la mort de sa mère en 1853, alors qu'elle a juste dix ans, Marie-Anne devient la première dame de la cour de Portugal jusqu'à ce que son frère le roi Pedro épouse la princesse Stéphanie de Hohenzollern en 1858. L'entente entre les deux belles-sœurs est bonne, mais dans une lettre au prince Albert de Saxe-Cobourg, Pedro évoque les propos défavorables que Marie-Anne tenait parfois au sujet de Stéphanie "parce que sa vanité féminine était blessée par un statut inférieur."[2]
La reine Stéphanie écrit à propos de Marie-Anne alors qu'elle s'apprête à épouser le prince Georges de Saxe : "elle est, en tout aspect, celle qui est le plus comme Pedro [...] c'est une charmante personne, bonne, généreuse, remarquablement sensible pour son âge, sans trace d'égoïsme, respectée et aimée de nous tous [...] Georges de Saxe a découvert une vraie perle. Elle est heureuse et l'aime, mais elle ne peut évoquer le moment où elle quittera sa famille sans pleurer. Ce qui est certain est qu'elle laissera derrière elle un vide terrible." Pedro confirme à cette occasion que sa sœur est "la perle de [notre] cercle de famille."[3]
Marie-Anne de Portugal épouse donc, alors qu'elle n'a pas encore seize ans, à Lisbonne le le prince Georges, futur roi Georges Ier de Saxe. Le roi Pedro, frère de la mariée, note : "le mariage de ma sœur avec le prince Georges de Saxe a été célébré avec davantage de fastes que de bonheur. [...] Le prince n'a pas laissé de sentiment de sympathie et les gens qui l'ont rencontré l'ont quitté avec une piètre impression."[4]
En 1883, le jeune prince Albert tombe gravement malade et sa mère la princesse Marie-Anne le soigne avant de mourir elle-même le d'une fièvre typhoïde après dix jours de souffrances[5].