Zalayeta, surnommé El Panteron ou encore Zazà, a commencé sa carrière professionnelle à Montevideo au Danubio lors de la saison 1995-1996. Il marquera pour sa première saison 12 buts en première division. L'année suivante, il part à Peñarol, où il remporte le championnat uruguayen grâce notamment à ses 13 réalisations. A seulement 19 ans, il est déjà titulaire en équipe nationale.
En il est transféré à la Juventus pour 750.000 €. Il y marquera plusieurs buts importants, en particulier en Ligue des champions contre le FC Barcelone et le Real Madrid. En dépit de son taux élevé de buts marqués par minute jouée, Zalayeta ne réussira jamais à s'imposer dans le onze de départ, et sera prêté à plusieurs équipes italiennes et étrangères telles que Empoli, Séville ou Pérouse.
À son retour à la Juventus lors de la saison 2004-2005, Zalayeta est régulièrement utilisé par l'entraîneur Fabio Capello, mais sans devenir un véritable titulaire. Pourtant doté d'une bonne technique et d'un bon jeu de tête son principal défaut restera sa nonchalance et un mode de vie un peu agité. Il participera à la descente de la Juventus en Série B en 2006 puis partira l'été suivant en copropriété à Naples.
Avec sa sélection, il rate un pénalty lors de la séance de tirs au but face à l'Australie, privant l'Uruguay de la Coupe du monde 2006.
Il jouera avec les napolitains 49 matchs pour 12 réalisations.
En , il signe pour deux ans plus une année en option au club turc de Kayserispor. L'aventure durera moins d'un an car il résiliera son contrat le .
