Lothar Mendes suit l'enseignement théâtral de Max Reinhardt. Il commence sa carrière de réalisateur en 1921 en Allemagne et en Autriche. Son dernier film allemand Die Drei Kuckucksuhren (1925) est considéré comme le meilleur de cette période.
Il rejoint Hollywood en 1926. Il épouse la star du muet Dorothy Mackaill. Au début des années trente, il travaille pour la Paramount Pictures avec laquelle il réalise des drames. Il coréalise les films à sketch Parade (1930) et If I Had a Million.
Il poursuit ensuite sa carrière en Angleterre, après la prise de pouvoir de Hitler, à cause de ses origines juives. Il réalise Le Juif Süss, un film anti-nazi en 1934 avec Conrad Veidt. Il s'illustre dans un film fantastique en 1937 avec The Man Who Could Work Miracles et en 1938 avec un film romantique sur la vie du pianiste polonais Jan Paderewski, Moonlight Sonata, sorti en France sous le titre d'Ignace Jan Paderewski.
Après le début de la Seconde Guerre mondiale, Lothar Mendes repart pour Hollywood. Il ne tourne que des films sans importance et quitte le cinéma en 1946.
Claude Singer, Le Juif Süss et la propagande nazie, L'Histoire confisquée, 1999, Les Belles lettres, (ISBN2-251-38061-2)
Jan-Christopher Horak, Sauerkraut & Sausages with a Little Goulash: Germans in Hollywood, 1927 dans Film History: An International Journal, 2005, p 241 à 260.