Lea Thompson naît à Rochester dans le Minnesota[1]. Elle est la plus jeune d'une famille de 5 enfants, de Clifford et Barbara Barry Thompson[2]. Elle a deux sœurs, Coleen Goodrich et Shannon Katona et deux frères, Andrew (danseur de ballet) et Barry. Sa mère est d'origine Irlandaise[3]. Elle habite dans un motel jusqu'à ce que son père trouve un travail à Minneapolis. À l'âge de 6 ans, ses parents divorcent et c'est sa mère, alcoolique, qui continue à s'occuper de la famille. Enfant, elle adore danser. Elle se produit dans plusieurs petits ballets.
À l'époque, elle a 20 ans et danse professionnellement avec l'American Ballet Theater's Studio Company (alors connu sous le nom d'ABT II). Le directeur artistique, Baryshnikov, renonce alors à l’embaucher, lui disant qu’elle est « trop trapue et pas assez flexible » pour qu’il la garde comme ballerine. De son propre aveu, ce fut pour Lea son « épiphanie quand j'ai décidé d'arrêter de danser et de ne pas être danseuse de ballet. Ce fut un moment merveilleux parce que j’aurais pu me taper la tête contre le mur pendant 10 ans »[4].
En 1986, parmi toutes les propositions qui s'offrent à elle, elle retient celle de George Lucas, mais le film Howard... une nouvelle race de héros (Howard the Duck, 1986) est un échec commercial retentissant.
En 1987, le réalisateur Howard Deutch lui propose un rôle qu'elle refuse d'abord, avant d'accepter sur son insistance. Ils tombent amoureux, et Lea quitte Dennis. Elle continue à tourner, faisant des pauses pour mettre au monde leurs enfants, Madeline (1990) et Zoey (1994).
En 1995, son rôle dans la série télévisée Caroline in the City lui vaut une récompense. Mais au fil des 4 saisons, la série change plusieurs fois d'horaire et sa qualité se dégrade par manque d'idées. Elle fait une apparition dans l'un des épisodes de la série New York, unité spéciale (saison 6, épisode 1 : Copie conforme).
En 2012, elle prête son image à un jeu d'objets cachés intitulé Mystery Case Files : Shadow Lake, produit par les studios Big Fish.
Entre 2011 et 2017 elle interprète le rôle de Kathryn Kenish dans la série télévisée Switched (Switched at Birth).
En 2014 elle participe à la dix-neuvième saison de Dancing with the Stars. Comme l'acteur Joseph Bryan, elle est éliminée à deux semaines de la finale de l'émission.
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