La paix inattendue survenue en 1480 à la suite des manœuvres diplomatiques de Laurent de Médicis envers le roi Ferdinand Ier de Naples, auparavant très proche du pape, est une source de mécontentement aussi bien du côté vénitien que de celui du pape Sixte IV. Venise dégagée d’un long conflit avec l’Empire ottoman à l'issue du traité de Constantinople en 1479 peut désormais reporter son attention sur la politique péninsulaire italienne.
Le neveu du pape, Girolamo Riario, prend possession de la forteresse stratégique de Forlì en . Dans son désir d’accroître davantage l’emprise territoriale de la famille Della Rovere, il lorgne désormais vers les possessions du duché de Ferrare. Au début de 1482, il convainc Venise de déclarer la guerre à Hercule Ier d’Este, duc de Ferrare. Venise est alors dans une phase d’expansionnisme en terre ferme. Au-delà des conflits habituels sur la possession de forteresses le long des frontières, la république Sérénissime voit ses intérêts terrestres menacés par la Maison d'Este qui, au mépris d’accords commerciaux réservant le commerce du sel à Venise, a commencé à produire du sel à Comacchio.
Les troupes vénitiennes conduites par le condottiere Roberto da Sanseverino attaquent les territoires ferrarrais par le Nord, mettant à sac Adria, prenant rapidement le contrôle de Comacchio, attaquant Argenta au bord des marais salants et assiégeant Ficarolo en mai (capitulation le 29 juin) et Rovigo (capitulation le 17 août). Les vénitiens traversent le Pô et mettent le siège devant les murailles de Ferrare en .
Au sud, les troupes napolitaines, avec le soutien d’une partie de l’oligarchie romaine entraînée par les Colonna, envahissent les États de l’Église et assiègent Rome. Cependant le , à la bataille de Campo Morto, près de Velletri, Roberto Malatesta défait les troupes napolitaines. Les succès des troupes pontificales dans le Latium sont sérieusement compromis par la mort de Roberto Malatesta le . Sixte IV conclut une paix séparée avec le royaume de Naples et ses alliés en signant une trêve le 28 novembre et un traité de paix le .
Le Traité de Bagnolo
La guerre prend fin par le traité de Bagnolo, signé le . Ercole cède le territoire de Rovigo, dans le Polesine, perdu au début du conflit, et Venise retire ses forces d'occupation de Ferrare. Ercole évite l'annexion de Ferrare, siège des Este, aux États pontificaux.
La paix de Bagnolo permet aux Vénitiens l'élargissement des territoires sur la terre ferme, ils reçoivent Rovigo et une large bande du delta du Pô qui est très fertile. Cette acquisition marque le point culminant des possessions territoriales vénitiennes et de son influence.
