Il commence à travailler, en 1816, dans les jardins de Chelsea. En 1821, il part au Brésil, dans les Caraïbes et au Sierra Leone afin de collecter des spécimens pour le compte de la Royal Horticultural Society. La plupart de ses découvertes furent décrites et publiées par Joseph Sabine (1770-1837), Don publiant la description de quelques nouvelles espèces du Sierra Leone.
L'œuvre principale de Don est constituée des quatre volumes d’A General System of Gardening and Botany, qui paraît entre 1832 et 1838. Il révise aussi le premier supplément de l’Encyclopaedia of Plants de John Claudius Loudon (1783-1843) et réalise un arrangement suivant les règles de la nomenclature linnéenne d'un autre ouvrage de Loudon, l’Hortus Britannicus. Il est aussi l'auteur d'une monographie sur le genre Allium et d'une révision du genre Combretum.
Parmi les plantes décrites par George Don, il faut citer :
(en) George Don, A general history of the dichlamydeous plants: comprising complete descriptions of the different orders...the whole arranged according to the natural system IV vols., London, J.G. and F. Rivington, (lire en ligne)
