Frédéric VI est le fils aîné du landgrave Frédéric V de Hesse-Hombourg et de Caroline de Hesse-Darmstadt. Avec son frère Louis-Guillaume, il reçoit une éducation humaniste et religieuse. Tous deux firent leurs études à Genève. À neuf ans, Frédéric VI est nommé capitaine d'infanterie dans l'armée impériale russe.
En 1814, au cours d'un bal donné à la cour de George III du Royaume-Uni, Frédéric fait la connaissance de la troisième fille du roi, Élisabeth. Le mariage a lieu le à Londres. Les deux époux sont âgés de 45 ans pour lui et de 48 ans pour elle. Ils n'ont pas d'enfants.
Frédéric accède au trône du landgraviat de Hesse-Hombourg à la mort de son père en 1820. Il a 51 ans. Il meurt neuf ans plus tard et est inhumé dans la crypte du château de Hombourg. Son frère Louis-Guillaume lui succède.