Colton Herta fait ses débuts en karting à l'âge de 10 ans, avant de passer à la monoplace à 13 ans. En 2014, il intègre les Road to Indy, en rejoignant le championnat US F2000 National Championship. Il est contraint de manquer la première manche du championnat, n'ayant pas les 14 ans requis pour y participer. Il fait aussi ses premières apparitions à l'étranger, en Malaisie, où il remporte l'une des trois courses. Il devient également le plus jeune pilote à participer au Global Rallycross Championship, en effectuant une simple pige dans la catégorie Lites.
En 2015, il traverse l'océan Atlantique, et rejoint la MSA Formula, équivalent de la Formule 4 britannique. Il remporte sa première victoire sur le circuit de Snetterton, puis s'impose à trois autres reprises, pour se classer troisième du championnat. En 2016, trop jeune pour participer à la Formule 3 britannique, il roule en Euroformula Open, championnat espagnol de Formule 3, dont il se classera également troisième.
En 2017, il effectue son retour aux États-Unis en rejoignant l'antichambre des IndyCar Series : les Indy Lights. Il remporte deux victoires, l'une à St. Petersburg, et l'autre à Barber Motorsports Park. Il termine troisième du championnat, et est élu débutant de l'année. L'année suivante, il rempile dans la discipline, et termine vice-champion derrière le Mexicain Patricio O'Ward. Il effectue aussi sa première apparition en IndyCar en fin d'année.
Dès la deuxième course de la saison, il remporte le Grand Prix d'Austin sur le circuit des Amériques, devenant à 18 ans, 11 mois et 23 jours, le plus jeune pilote de tous les temps à remporter une course en IndyCar[1].
En 2022, il remporte le Grand Prix d'Indianapolis[2].