Dans les ligues mineures, il conserve un dossier remarquable de 11-3 avec 276 retraits sur des prises en 201 manches lancées[4]. Cependant, il doit s'absenter à plusieurs reprises pour des blessures. Hamels rate la majorité de la saison 2004 en raison d'une blessure au coude. En 2005, il se casse la main gauche lors d'une bagarre dans un bar[5], et à son retour au jeu éprouve des maux de dos qui mettent fin à sa saison. En 2006 cependant, il demeure en santé et après quelques matchs dans les mineures est rappelé par les Phillies.
Phillies de Philadelphie
Saison 2006
Hamels fera ses débuts dans les ligues majeures le pour Philadelphie. Il blanchit les Reds de Cincinnati pendant cinq manches, mais n'est pas impliqué dans la décision. Après un second départ, il se blesse à nouveau au coude et doit être placé sur la liste des joueurs blessés pour 15 jours. À son retour, il signe sa première victoire en carrière dans les majeures dans un gain de 10-1 des Phillies sur les Diamondbacks de l'Arizona.
En 2008, son dossier victoires-défaites est de 14-10, avec un sommet personnel de 196 retraits au bâton.
Le 1er octobre2008, il savoure une première victoire en séries éliminatoires alors qu'il blanchit les Brewers durant 8 manches, n'accordant que 2 coups sûrs et retirant 9 frappeurs sur des prises lors du premier match de la Série de division contre Milwaukee. Le 9 octobre, il connait un autre solide départ et retire 8 frappeurs des Dodgers de Los Angeles sur des prises pour remporter une première victoire en Série de championnat.
Cole Hamels a effectué deux départs en Série mondiale contre les Rays de Tampa Bay et a été nommé joueur par excellence de la Série mondiale 2008, gagnée par les Phillies en cinq parties pour un premier titre depuis 1980. Hamels est le cinquième joueur de l'histoire à remporter le titre de joueur par excellence d'une Série de championnat puis celui de meilleur joueur de la Série mondiale qui suit, rééditant les exploits de Willie Stargell (1979), Darrell Porter (1982), Orel Hershiser (1988) et Livan Hernandez (1997).
Saison 2009
En 2009, il connaît une saison difficile avec une fiche perdante de 10-11 et une moyenne de points mérités de 4,32, mais il enregistre tout de même deux jeux blancs.
Il retrouve sa forme des saisons précédentes en 2010 alors qu'il abaisse sa moyenne à 3,06. Il est crédité de 12 victoires, contre 11 défaites, en 33 départs et affiche son plus haut total de retraits sur des prises (211) en une saison.
Parmi les meilleurs lanceurs en 2011, Hamels présente la sixième meilleure moyenne de points mérités de la Ligue nationale (2,79) et est le deuxième lanceur de la ligue accordant le moins de coups sûrs à l'adversaire, après Clayton Kershaw des Dodgers[6]. Il apparaît aussi dans le top 10 pour les retraits sur des prises, avec 194. Gagnant de 11 matchs contre seulement 4 défaites à la pause du match des étoiles[7], auquel il participe pour la seconde fois de sa carrière, il termine l'année avec un dossier de 14-9 et trois matchs complets. Il termine cinquième au vote pour le trophée Cy Young du meilleur lanceur, prix décerné à Kershaw au détriment de deux coéquipiers de Hamels, Roy Halladay et Cliff Lee[8].
Malgré 102 victoires en saison régulière, le plus haut total de toutes les équipes, les Phillies sont éliminés dès le premier tour éliminatoire en 2011 et Hamels n'a le temps d'effectuer qu'un seul départ en Séries de divisions. Il blanchit les Cardinals en six manches au monticule dans le troisième match, disputé à Saint-Louis, et remporte la victoire dans un intense duel avec son opposant Jaime García[9].
Saison 2012
Le , Hamels atteint d'un lancer la jeune sensation des Nationals de WashingtonBryce Harper. L'incident ne suscite aucune réaction en cours de match, mais après la partie Hamels déclare avoir volontairement atteint Harper pour lui « souhaiter la bienvenue » dans les grandes ligues. Le lanceur des Phillies reçoit une suspension de 5 parties et ses déclarations entraînent les vives critiques du manager général des Nationals, Mike Rizzo[10].
À la mi-saison, Hamels est invité pour la troisième fois au match des étoiles.
Hamels doit devenir joueur autonome au terme de la saison 2012. Tout au long de la première moitié de saison, alors que les Phillies déçoivent et occupent souvent le dernier rang de leur division, les rumeurs d'échanges s'intensifient. Les Dodgers de Los Angeles sont souvent mentionnés comme destination potentielle[11],[12], via un échange ou le marché des agents libres, notamment parce que Hamels est originaire de Californie. Les Phillies mettent un terme aux spéculations le 25 juillet, soit 6 jours avant la date limite des transactions, lorsqu'ils annoncent que Hamels a accepté une prolongation de contrat de 6 ans pour 144 millions de dollars avec Philadelphie[13].
Saison 2013
En 33 départs en 2013, Hamels encaisse 14 défaites contre 8 victoires et sa moyenne de points mérités s'élève à 3,60 en 33 départs et 220 manches lancées. Il enregistre 202 retraits sur des prises.
En 2014, il remet sa meilleure moyenne de points mérités en carrière : 2,46 en 204 manches et deux tiers lancées. C'est la 5e année de suite qu'il lance au moins 200 manches, et la 6e fois en 7 ans. En 30 départs, il remporte 9 victoires contre 9 défaites et enregistre 198 retraits au bâton. Il prend le 6e rang du vote annuel qui détermine le gagnant du trophée Cy Young[15].
Saison 2015
Hamels amorce la saison 2015 au milieu de rumeurs d'échanges, les Phillies chutant rapidement jusqu'au dernier échelon du classement. Le 25 juillet 2015, à moins d'une semaine de la date limite des échanges, Hamels lance un match sans point ni coup sûr à Chicago dans une victoire de 5-0 des Phillies sur les Cubs. Il réussit 13 retraits sur des prises contre deux buts-sur-balles durant cette partie[1]. Il s'agit du premier match sans coup sûr dont sont victimes les Cubs en près de 50 ans, soit depuis le match parfait de Sandy Koufax contre eux le 9 septembre 1965 ; Hamels met ainsi fin à une séquence record de 7 920 parties consécutives[16].