Fils d'Henri de Lorraine, comte de Chaligny, et de Claude, marquise de Moy, Charles de Lorraine est élève des collèges jésuites de Verdun et Pont-à-Mousson. Homme du monde, il songe à épouser sa cousine Françoise de Lorraine, mais son oncle Éric de Lorraine, évêque de Verdun le convainc d'entrer dans la carrière ecclésiastique pour garder l'important évêché dans la famille. Il renonce aux fiançailles et devient clerc.
En 1611, son oncle renonce à ses bénéfices en sa faveur et Charles de Lorraine devient évêque de Verdun. Il est consacré évêque en 1617. Homme sincère, il conforme sa vie à son nouvel état ecclésiastique et introduit des réformes dans son diocèse où l'influence de courants luthérien et calviniste est grande. Il visite systématiquement chaque paroisse et y envoie des jésuites pour y prêcher des « missions ».
Cependant il doit lutter contre l'administration française qui cherche à abolir les privilèges, franchises et souveraineté des Trois-Évêchés, mais il est contraint d'accepter la disparition de ces avantages.