Caroline épouse le 2 décembre 1786 à Wiesbaden-Biebrich à Frédéric de Hesse-Cassel-Rumpenheim (1747-1837), le plus jeune enfant de Frédéric II de Hesse-Cassel et Marie de Grande-Bretagne, fille de George II de Grande-Bretagne. Il vit depuis sa jeunesse au Danemark, comme ses deux frères aînés, qui ont épousé des filles du défunt roi de la Norvège et du Danemark. Cependant, il n'y a pas de fille de la maison royale danoise à épouser, le plus jeune garçon, Frédéric, épouse une cousine du duc de Augustenborg, Caroline de Nassau. Frédéric était un général de l'infanterie danoise.
